[发明专利]藤黄精酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物、及其制备方法和应用，尤其涉及一种藤黄精酸衍生物、及其制备方法和应用。

背景技术

随着人们寿命的延长、以及生活饮食习惯的改变，癌症患者逐年增多。据WHO资料表明，癌症已成为人类主要的致死性疾病之一，并且癌症患者将持续增加；癌症作为死亡原因，2008年占13.8%，预计2015年将占15%以上。

目前，临床上对恶性肿瘤治疗的主要手段是手术、放疗、化疗的单用或组合。而近年来，恶性肿瘤化疗取得的进展使肿瘤患者生存时间明显延长，但是面对肿瘤细胞的高变异性和多药耐药性的产生，现有的抗肿瘤药物仍然不能满足临床需要。细胞毒类药物作为化疗药物主要组成部分，在肿瘤治疗中发挥了非常重要的作用；目前为止，这类药物仍占据抗肿瘤药物的主要市场，这其中包括天然产物得到的化疗药物，如紫杉醇类药物等，因其治疗效果明确而成为临床常用的抗癌药物。

但是，长期使用细胞毒类化疗药物会引发肿瘤的多药耐药性，使得这类药物的疗效大幅度降低，医生也只能靠增加药物的投入剂量，来提高疗效，从而降低了药物使用的安全性；这是因为，细胞毒类药物在抑制杀伤肿瘤细胞的同时，也会抑制杀伤正常细胞，而出现不良反应。所有细胞毒药物通常在药效剂量下，就会导致患者出现不良反应，且随着投入药物剂量的增加，不良反应成倍加重；因此，化疗药物使用的最大剂量是有严格限制的；换而言之，如果一种细胞毒化疗药物产生化疗耐药性后，靠增加投入剂量提高疗效是不可行的，唯一可行的方法是更换另一种有效的化疗药物。这就需要研究开发更多的有效化疗药物供临床医生选用，但遗憾的是到目前为止，有效的恶性肿瘤化疗药物。

研究和开发新型、有效抗肿瘤药物无疑是恶性肿瘤基础和临床研究领域最迫切的任务之一。

藤黄（Gamboge）为藤黄树的黄色树脂，产于 印度、越南等地，国内产地在云南，湖南、湖北一带，可作绘画用的黄色颜料。明代李时珍著《本草纲目·草七·藤黄》中记载：“今画家所用藤黄，皆经煎炼成者。”藤黄是中医药中具有抑制肿瘤生长，抑制难治性痈生长功能的一种中药。藤黄精酸（结构式（X所示），数字代表碳位置顺序编号）是藤黄中有效成分之一。已有研究报道藤黄精酸能在体外和体内抑制恶性肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡，对多种肿瘤显示出较强的抗肿瘤活性，其具有抗瘤谱广和选择性作用于恶性肿瘤细胞的特点。

（X）

1991年曲宝玺等（中国肿瘤临床，1991年第18卷第1期，第50页）通过实验研究表明，藤黄精酸具有抗癌谱广而毒性较低的特点，对S180、ARS腹水癌、白血病P388、Lewis肺癌和肺腺癌La795等实体癌具有较好的抑制作用，对癌症的转移也有明显的抑制效果。并且与藤黄酸（藤黄中提取的另一种抗肿瘤成分）相比，藤黄精酸对小鼠白血病L1210的抑制作用更强，最高生存期延长率可达292%，而藤黄酸最高只达到119%。藤黄精酸对L1210白血病细胞周期影响的研究结果表明，藤黄精酸（静脉滴注，10mg/kg）可使S期细胞减少，G₁期细胞增多说明藤黄精酸可抑制G₁-S期细胞的进行。

程卉等（中草药，2008年，第39卷第2期，第236页）采用MTT方法观察了藤黄精酸对多种恶性肿瘤细胞的增殖抑制作用，结果显示，藤黄精酸对人结肠癌细胞（HCT-8）、人肝癌细胞（BEL-7402）、人胃癌细胞（BGC-823）、人非小细胞肺癌细胞（A549）和人卵巢癌细胞（A2780）的增殖具有明显抑制作用。

藤黄精酸作为一种常见中药藤黄的有效成分，它在自然界有丰富的来源，提取工艺简单、成本低廉，这些因素使得开发藤黄精酸成为抗肿瘤治疗药物有着广阔前景。

专利CN1718183A公开的藤黄精酸制剂，对人肝癌BEL-7402、人肝癌7721、人乳腺癌MCF-7和人宫颈癌Hela细胞均有抑制作用，其中，人肝癌细胞最为敏感；专利CN1718184A公开的藤黄精酸复合物，将藤黄精酸与吗啉胍、金刚烷胺、阿糖胞苷、苦参碱等抗肿瘤药物联合使用，在治疗肝癌、肠癌、肺癌等肿瘤方面效果更为突出，刺激性和毒性都有减小；专利CN101947204A公开的藤黄精酸固体脂质纳米颗粒，将藤黄精酸制成固体纳米颗粒，提高了生物利用度、降低刺激性、延长了药效时间。

相比于当前临床使用的药物，天然产物藤黄精酸尚存在产物活性不够强，安全剂量窗口较小等缺点，而限制了它的开发和应用。因此，十分有必要对藤黄精酸进行结构改造和修饰，以提高其活性，增强成药性。

 

发明内容