[发明专利]一种基于超临界流体技术的表面封闭载药多孔聚合物微球制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种基于超临界流体技术的表面封闭载药多孔聚合物微球制备方法。

背景技术

近年来，聚合物多孔微球作为缓控释药物载体的应用越来越广泛，相对于实心微球，多孔微球由于其密度小，空气动力学粒径小，在血液给药、肺部给药等方面具有较大优势。例如，肺部给药要求药物颗粒的空气动力学粒径处于1-5μm之间（Journal of Supercritical Fluids, 2003, 26:243-252），然而空气动力学粒径在1-5μm之间的实心微球可被肺部巨噬细胞特异性清除（Advances in Polymer Science, 1990, 90:107-141），因而采用几何直径更大而空气动力学粒径处于1-5μm之间的多孔微球进行肺部给药成为理想的选择。目前制备出的载药多孔微球多为表面连通的微球，在给药过程中药物突释现象明显（Molecular Pharmaceutics, 2006, 4:104-118），给患者带来不必要的伤害。因此将微球表面连通孔封闭，延长药物释放时间，减少突释现象显得十分必要和迫切。

目前封闭微球表面连通孔的方法主要为溶液浸渍法（Journal of Controlled Release, 2006, 112:167-174）。这种方法虽然操作简单，但都存在着一些缺点和不足，如有机溶剂用量大、产品中残余的有机溶剂含量超标，最重要的是会造成包裹在多孔微球内药物的流失和失活变性。随着生活水平的日益提高，人们对药物疗效和安全的要求越来越高，这种方法显然已经难以满足社会的需求。

近年来，随着超临界流体技术研究的不断深入，利用超临界流体技术制造、加工聚合物微球被认为是替代传统微粒制备及加工技术的有效途径之一。以超临界流体技术为基础的微球加工技术大致上可分为4类：（1）超临界流体作为溶剂；（2）超临界流体作为抗溶剂；（3）超临界流体作为辅助分散相；（4）超临界流体作为反应介质。这些基于超临界流体技术的过程由于有机溶剂使用量小甚至不使用，溶解残留量低，具有对环境友好、操作条件温和、过程稳定和可控性好等诸多优点，从而受到人们的极大关注，应用范围越来越广泛。

超临界流体技术封闭载药连通多孔聚合物微球过程中，超临界二氧化碳和载药连通多孔聚合物微球充分接触达到平衡，由于超临界二氧化碳对聚合物的塑化作用，使得聚合物的玻璃态转变温度降低，聚合物部分软化，聚合物表面连通孔结构消失，成为封闭孔，随着泄压过程中压力的下降，二氧化碳对聚合物的塑化作用减弱，聚合物的玻璃态转变温度恢复正常，聚合物固化，最终得到表面封闭的载药多孔聚合物微球。连通多孔聚合物微球经过超临界流体技术封闭连通孔后，微球粒径会减小，过程中的温度压力均会影响聚合物微球的粒径减小程度，随着温度、压力的升高，粒径减小更加明显。

发明内容

本发明的目的是提供一种基于超临界流体技术的表面封闭载药多孔聚合物微球制备方法。

基于超临界流体技术的表面封闭载药多孔聚合物微球制备方法包括如下步骤：

1）将质量比7:3的聚合物与泊洛沙姆混合物溶解于30ml二氯甲烷中配制成混合物质量体积浓度为3-5%的溶液，取2mg药物溶解于此溶液中，将所得聚合物与药物混合溶液加入到450ml质量体积浓度为1%的聚乙烯醇水溶液中，使用均质器在3000rpm下搅拌3min，所得乳液在30℃下水浴5h，随后在8000rpm下离心，清洗、干燥后得到载药连通多孔聚合物微球；

2）将制备的50mg载药连通多孔聚合物微球置于超临界流体多孔聚合物微球封孔系统的高压釜内；

3）在高压釜中通入二氧化碳，在温度为40~60℃、压力为10~30MPa、搅拌速度200rpm和平衡时间2h的条件下二氧化碳达到超临界状态，超临界二氧化碳和载药连通多孔聚合物微球充分接触达到平衡，由于超临界二氧化碳对聚合物的塑化作用，聚合物的玻璃态转变温度降低，聚合物部分软化，聚合物表面连通孔结构消失，粒径减小，最终以2MPa/min速率泄压、固化得到表面封闭载药多孔聚合物微球。

所述超临界流体多孔聚合物微球封孔系统包括CO₂钢瓶、冷却器、流量计、高压泵、恒温预热槽、高压釜、机械搅拌器、电加热夹套、温度控制器、热电偶、压力表和泄压阀；CO₂钢瓶与冷却器、流量计、高压泵、恒温预热槽、高压釜顺次相连，高压釜底部设有电加热夹套，电加热夹套与温度控制器相连，高压釜内设有机械搅拌器，高压釜上部与泄压阀相连，高压釜下部与热电偶、压力表相连。