[发明专利]含金属β-内酰胺酶的组合物及其制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种酶制剂，尤其涉及一种以金属β-内酰胺酶为主要的活性成分的组合物，以及以该组合物为主要组分制成的制剂，用于对肠道中抗生素进行分解，以降低抗生素使用过程中所引起的不良反应。 

背景技术

肠道不仅是生物体的主要消化器官之一，也是最为复杂的微生态系统。目前仅在人肠道内就已经鉴定出500多种正常肠道微生物，其数量达10¹⁴，约是人体体细胞和生殖细胞总量的10多倍(世界华人消化杂志[J]，2006，14，1081-1088)。这些微生物虽种类不同，但又彼此又相互联系，不仅与宿主细胞之间不断地进行信息交流的，参与能量的消耗、存储和重新分布，还生理性地调控重要化学物质转化，并通过自我复制来维持和修复自身(Science，2005，307，1915-1920)。 

肠道内这些天然的微生物菌群可以抑制潜在病原微生物的生长，但是受到进入肠道内的外源性抗生素的作用后，这种具有保护作用的“屏障效应”也就容易被显著减弱，从而引发社区获得性病原体感染，如：沙门氏菌、艰难梭菌、万古霉素耐药肠球菌、多重耐药革兰氏芽孢杆菌和念珠菌等医院病原体。尤其是大量或长期使用β-内酰胺类抗菌素后，肠道中的大部分敏感菌被杀灭，致使不敏感菌和耐药菌得以增殖，而成为优势菌，外来菌也会乘机侵入。当这类菌为致病菌时，即可引起二重感染，一般出现于使用抗菌药20天以内。 

对于非肠道用抗生素类药物，由于其在肠道内的活性并不是治疗大部分感染所必需的，因此，为使治疗过程中同时保持正常的肠道微生态环境，可采取对进入肠道内的抗生素灭活的方式实现。 

在以抗生素对抗致病微生物的过程中，人们从那些对抗生素具有抗性的微生物中获得了一种β-内酰胺酶(β-lactamases，EC 3.5.2.6)。该酶具有水解酰胺C-N键，而使β-内酰胺类抗生素失活的作用。由此，该酶被作为一种有效减少肠道内β-内酰胺类抗生素的药物，以避免抗生素对肠道微生态环境破坏而引起的副作用(WO2007/147945，WO2008/065247)。 

蛋白类生物大分子大都具有复杂的三级或四级结构，尤其在温度、pH值、溶液极性和蛋白酶等任一因素作用下，其生物活性都会改变亦或丧失。因此，作为药物使用的蛋白分子的非注射途径给药都一直是生物医药领域的难点。WO93/13795公开了一种以β-内酰胺酶(I型)为主要活性成分，再加入多种酶抑制剂(如：胰分泌胰蛋白抑制剂、aprotinine、α2-巨球蛋白或胰蛋白酶抑制剂等)制成的口服制剂，以降低肠道 β-内酰胺类抗生素的残留量。该技术虽然实现了蛋白质多肽的口服给药，简化了给药过程，但是所使用的酶抑制剂的安全性(如：aprotinine)和稳定性均存在潜在用药风险。 

中国发明专利申请200780042460.9公开了一种使用具有Eudragit包衣的Zn/果胶珠粒进行的结肠递送技术，对来自嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)的β-内酰胺酶L1实现了肠道靶向药物输送，从而减少了抗生素治疗后达到结肠的残留抗生素的量，但该技术难以得到广泛应用。 

虽然现有技术已在β-内酰胺酶的非注射药物输送方面取得了很大进步，但是仍有必要探索其它更为简单且行之有效的肠道给药技术，简化制剂制备过程以及提高所采用辅料和稳定剂的稳定性和安全性，以有效降低肠道内β-内酰胺酶类抗生素的含量。 

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种以金属β-内酰胺酶为主要的活性成分的组合物，提高金属β-内酰胺酶的肠道稳定性，对进入肠道中的抗生素进行高效分解，以降低抗生素使用过程中对肠道所引起的不良反应。 

本发明的另一个目的在于提供一种含金属β-内酰胺酶的制剂，实现对肠道的靶向给药，使金属β-内酰胺酶在肠道中定向释放，对进入肠道中的抗生素进行高效分解，以降低抗生素使用过程中对肠道所引起的不良反应。 

本发明提供的一种含金属β-内酰胺酶的组合物，按重量份，主要由如下组分组成： 

本发明提供的另一种含金属β-内酰胺酶的组合物，按重量份，主要由如下组分组成： 

本发明提供的另一种含金属β-内酰胺酶的组合物，按重量份，主要由如下组分组成：