[发明专利]一种对甲苯磺酰脲的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成磺脲类口服降糖药——格列齐特的中间体的制备方法，具体涉及一种对甲苯磺酰脲的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

随着人民生活水平的提高，糖尿病患病率不断增加。据世界卫生组织（WHO）统计，全球目前有超过1.5亿糖尿病患者，到2025年这一数字将增加一倍，我国现有糖尿病患者超过4千万，居世界第2位。目前临床常用的口服降糖药主要有α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺酰脲类和双胍类等几类，其中磺酰脲类降糖药是应用最为广泛的一类。

以对甲苯磺酰脲为原料合成的第二代磺酰脲类降糖药——格列齐特，在国内外降糖类医药产品中是主流产品，由于其疗效好，副作用小，其用量逐年扩大。由于该药品优良的疗效，在我国用量很大，国内各大医药生产企业均有生产。对甲苯磺酰脲作为格列齐特生产的重要中间体，需求量逐年攀升，产品供不应求，市场前景十分广阔。因此对甲苯磺酰脲合成工艺，越来越受到世界各国的重视，成为国内外研究的热点。

常用的对甲苯磺酰脲生产方法主要依靠化学合成，文献报道主要以对甲苯磺酰胺和对甲苯磺酰氯为起始原料，目前国内外生产厂家主要采用对甲苯磺酰胺和尿素为原料（Indian Chemical Engineer, 45(4), 251-254; 2003），碳酸钾为碱，氯苯作为溶剂，高温，得到对甲苯磺酰脲粗品，经醇洗干燥得最终产品。虽然据文献报道收率也在80%左右，但是所需温度太高，并且反应带有较大的压力，设备要求苛刻，危险系数较高，所用氯苯为卤代芳烃对环境和人体危害严重，后处理中挥发夹带消耗大量的醇类溶剂，存在很大的爆炸危险，而且产品的质量较差。虽然近年来国内外对甲苯磺酰脲合成工艺路线研究较为活跃，但是进展缓慢，至今未见对甲苯磺酰脲研究进展的报道。就目前对甲苯磺酰脲工业化生产水平而言，其产率始终徘徊在70-80%之间，有的企业生产水平甚至更低，导致成本高，效益低，严重制约了对甲苯磺酰脲以及下游产品的生产和发展。

发明内容

本发明针对目前对甲苯磺酰脲生产中存在的问题，提供了一种对甲苯磺酰脲的制备方法。本方法工艺简单、反应周期短、产品收率高，制得的产品能够作为格列齐特的中间体，适于工业化生产。

发明人针对现有对甲苯磺酰脲制备方法中存在的不足，经过大量创造性劳动及实验，得到了本发明对甲苯磺酰脲的制备方法。本方法以4-甲基苯磺酰胺为起始原料，与无机碱和尿素经两步反应“一锅法”合成对甲苯磺酰脲，产品收率高达93%，经高效液相色谱（HPLC）测定，样品纯度大于99.7%。与现有工艺相比具有原料利用率高，环境污染小，生产能耗低，产品收率高，反应周期短，生产成本低的优点。本发明是采用以下方案实现的： 

一种对甲苯磺酰脲的制备方法，其特征是，以4-甲基苯磺酰胺、无机碱和尿素为原料，主要步骤为：先将4-甲基苯磺酰胺和无机碱在有机溶剂中反应，得对甲苯磺酰脲基钠，再加入尿素与对甲苯磺酰脲基钠反应得对甲苯磺酰脲基钠，然后将得到的对甲苯磺酰脲基钠酸化，得对甲苯磺酰脲粗产品，粗产品进一步纯化得对甲苯磺酰脲；其中，4-甲基苯磺酰胺：无机碱：尿素的摩尔比为1：1.02-1.5：1-1.9。

本发明以4-甲基苯磺酰胺、无机碱和尿素为原料进行反应，反应方程式如下：

上述制备方法包括以下具体步骤：

（1） 将4-甲基苯磺酰胺和无机碱加入到有机溶剂中，先加热至80-100℃保温反应0.5-1h，然后加热至100-120℃，保温反应1h；

（2） 步骤（1）后降低温度至30-70℃，加入尿素，然后加热至100-120℃，保温反应3-6h；

（3） 步骤（2）后降温至30-70℃，加入水溶解产物，然后搅拌静置分层，然后分液；

（4） 将反应液加入酸进行酸化，离心得对甲苯磺酰脲粗品；

（5） 将粗产品加入水或醇中纯化，离心、80-100℃干燥得对甲苯磺酰脲。

优选的，4-甲基苯磺酰胺：无机碱：尿素的摩尔比为1：1.02-1.07：1-1.1。

进一步的，本发明所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

进一步的，本发明所述有机溶剂为甲苯、二甲苯。

进一步的，本发明酸化所用的酸为无机酸，酸化后反应液pH为6-7。

进一步的，本发明纯化所用的醇为甲醇或乙醇。