[发明专利]一种西他列汀中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明主要涉及治疗II型糖尿病药物西他列汀中间体的合成方法。

技术背景

西他列汀对二肽基肽酶-IV(DPP-4)具有抑制作用，可提高人体自身降低过高血糖水平的能力，用于治疗II型糖尿病，其结构式如下：

化合物(1)脱去保护基叔丁氧羰基(以下简称BOC)就可得到西他列汀，所以化合物(1)的合成及质量在制备西他列汀中占据重要的地位。

专利WO2010131025和WO2010078440中化合物(1)由(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐在缩合剂1-羟基苯并三唑(简称HOBT)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(简称EDC-HCl)、缚酸剂N，N-二异丙基乙胺在溶剂N，N-二甲基甲酰胺(简称DMF)中反应得到。

本发明出现的英文缩写对应的中文全称如下：

BOC为：叔丁氧羰基

HOBT为：1-羟基苯并三唑

EDC-HCl为：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐

TBTU为：O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸

DCC为：N，N-二环己基碳二亚胺

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

DMAP：4-二甲氨基吡啶

以下内容中的英文缩写若无特别说明，即为以上化合物。

专利WO2010122578和WO2009064476中化合物(1)由(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐在缩合剂DCC、缚酸剂三乙胺和DMAP在溶剂DMF中反应得到。

以上专利中合成化合物(1)的方法反应时间都在12小时以上，且在后处理中溶剂DMF都要先蒸干再后处理。DMF在50～60℃减压蒸除过程中也很耗时，这样缩合反应整个时间要很长，工业放大生产时产能会降低很多。

本专利中化合物(1)由(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐在缩合剂HOBT和EDC-HCl；缚酸剂2，6-二甲基吡啶在溶剂二氯甲烷中反应得到。本专利反应时间3小时，且反应完可以直接后处理。这样操作既缩短了反应时间且不用蒸除溶剂，减少生产成本，更有利于放大生产。

发明内容

本发明涉及一种用于制备西他列汀的中间体化合物7-[(3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-a]吡唑的方法，其结构如下式(1)所示：

(1)

上述化合物(1)是由下述化合物(2)(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和化合物(3)3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐缩合所得。化合物(2)和(3)结构如下所示：

其合成路线如下所示：

基于本发明的第一个方面，上述化合物(2)可参考专利WO2010131025中方法制备；化合物(3)可参考专利WO2004085378中方法制备。

另一方面上述化合物(1)由化合物(2)(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和化合物(3)3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐反应得到。

该方法具体为：(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐在缩合剂和缚酸剂作用下反应得到。

本发明中的缩合剂为HOBT和EDC-HCl、TBTU或DCC。其中以同时选择HOBT和EDC-HCl为优。若同时选择HOBT和EDC-HCl为缩合物，则化合物(2)的摩尔数(mol)与缩合剂HOBT及EDC-HCl摩尔数(mol)比例均为1∶1.2；若选择TBTU或DCC为缩合剂，则化合物(2)的摩尔数(mol)与所述缩合剂的摩尔比也为1∶1.2。