[发明专利]一锅法制备普拉格雷中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域中普拉格雷中间体——1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮或1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的制备方法，尤其涉及一锅法制备普拉格雷中间体的方法。

背景技术

普拉格雷，化学名为2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，其化学结构式：

普拉格雷属于ADP受体阻滞剂，是一种新的前药类抗血小板药物，以具活性代谢物R-138727发挥药效。对于ADP诱导产生的血小板聚集，口服普拉格雷所产生的药效比氯吡格雷强10倍，临床上用于治疗经皮冠状动脉介入治疗急性冠状动脉综合症患者的动脉粥样血栓塞发生。鉴于普拉格雷良好的疗效及与目前临床应用的其它抗血小板药物相比其不良反应进一步降低，因此其作为新一代高效抗血小板药物具有十分广阔的应用前景。

普拉格雷的合成方法很多，不同的合成方法采用不同的中间体。其中1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮和1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮是制备普拉格雷的重要中间体，其结构式如下：

专利EP0542411公开了一种普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的合成方法，其合成线路如下：

该方法是以邻氟苄溴为起始原料，将其与环丙腈发生格式反应得到目标产物。该方法的不足在于原料毒性太高，产物复杂，不容易后处理，而且价格昂贵，不利于工业生产。

专利WO2011042918A2公开了一种普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的合成方法，其合成线路如下：

该方法是采用2-(2-氟苯基)乙酸为原料，DCC(二环己基碳二亚胺)作为活化剂，经酰胺化，格氏试剂反应后得到环丙基-2-氟苄基酮。该方产物复杂，后处理比较困难，而且产率不高。

中国专利201110129119.5公开了一种普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮的制备方法，其反应式如下：

该方法中使用的P(NCH₃OCH₃)₃制备比较困难，而且不易储存，使普拉格雷的制备难度加大，成本增加。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种成本低、产物单一、后处理工艺简单的一锅法制备普拉格雷中间体的方法。

为解决上述问题，本发明所述的一种一锅法制备普拉格雷中间体的方法，包括以下步骤：

(1)2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺的合成：

在氮气保护和溶剂环境下，2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸或邻氟苯乙酸与PCl₃、NH(CH₃OCH₃)于0～25℃温度下反应8～9h，得到2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺；所述2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺加饱和NaHCO₃水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得；所述2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸或邻氟苯乙酸与所述PCl₃、NH(CH₃OCH₃)的摩尔比为1∶0.5～1∶2.5～6；

(2)1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮或1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的合成：