[发明专利]一种5-甲基烟酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化工领域，具体涉及一种5-甲基烟酸的合成方法。

背景技术

5-甲基烟酸是重要的医药中间体，常用来合成抗过敏新药卢帕他定。

卢帕他定是由西班牙Uriach(J Uriach&Cia SA)制药公司研制的新型、强效抗过敏药，于2003年3月15日首次在西班牙上市，用于治疗季节性(SAR)和常年性(PAR)过敏性鼻炎。商品名Rupafin和Dupafin，剂量为10mg，一日一次。本品目前除在西班牙上市之外，还在巴西、葡萄牙和希腊上市。在比利时、卢森堡、爱尔兰等国家处于注册阶段，在英国、法国、南非等正在进行III期临床研究。Uriach制药公司还许可意大利Recordati公司在西班牙上市。

卢帕他定的制备主要有三种路线。第一种是以3，5-二甲基吡啶为原料，先经过溴代得到3-甲基-5-溴甲基吡啶，然后与脱羧氯雷他定反应制备卢帕他定。

第二种是将3，5-二甲基吡啶氧化为5-甲基烟酸，然后与脱羧氯雷他定反应得到酰胺，再经过还原为胺，得到卢帕他定。

第三种路线是在第二种路线的基础上做了改进，将5-甲基烟酸氯化得到5-甲基烟酰氯，然后再与脱羧氯雷他定反应，之后步骤同路线二。

其中，路线二和路线三都需要用到5-甲基烟酸。5-甲基烟酸通常由3，5-二甲基吡啶经高锰酸钾氧化得到。例如J.Org.Chem.1988，53，3513-3521和J.Med.Chem.1994，37，2697-2703。药学进展，2005，29(1)：31-33通过正交试验对该工艺进行了改进，将收率提高到51％。但是此类反应为非均相反应，反应时间长，收率低，且由于高锰酸钾的水溶性一般，需要大量的水作为溶剂，导致单锅反应的产量较低。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应易于进行且收率高的5-甲基烟酸的合成方法。

5-甲基烟酸具有如下结构式的化合物：

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种5-甲基烟酸的合成方法，该方法包括以水作为溶剂，以3，5-二甲基吡啶作为原料，高锰酸钾作为氧化剂，添加相转移催化剂，0～100℃保温反应3～60小时；其中，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵，四乙基溴化铵，四丁基氯化铵，四丁基碘化铵或苄基三乙基氯化铵。

该方法具体可为以3，5-二甲基吡啶作为原料，水作为溶剂，高锰酸钾作为氧化剂，添加相转移催化剂，0～100℃保温反应3～60小时，降温至室温，过滤，滤液用氢氧化钠调节pH值至3～4，过滤，收集滤饼，得到产物5-甲基烟酸。

所述的3，5-二甲基吡啶，高锰酸钾，相转移催化剂和水的投料摩尔比为1～1.2∶2～5∶0.01～0.1∶250～400。另外，在投入高锰酸钾时，可采用分批加入的方式，使高锰酸钾不至于在反应初期过量太多，尽量减少副产物二羧酸的生成。

本发明所述的保温温度优选为20～75℃，最优选为20～40℃。本发明明显的优势是反应可以在室温环境下顺利进行；而反应温度低于20℃，反应速度较慢；反应温度高于40℃，副产物容易增加。

本发明的合成方法可以用下述反应式来表示：

与现有技术比较本发明的有益效果：本发明反应操作简单，可以在室温下顺利进行，并且反应时间大大缩短，对于提高反应效率有显著效果；后处理只需要进行pH值调节便可以得到产物，且收率较为稳定，可以达到65％以上；同时，水的用量较传统方法减少一倍，可以将单批收率提高1倍，大大提高单锅反应的产量，这对于大规模生产具有很大的现实意义。

具体实施方式：

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书所详细描述的本发明。

实施例1：

向948g水中加入3，5-二甲基吡啶18.8g，加入2g苄基三乙基氯化铵，升温至40℃。分批加入高锰酸钾72.1g，50℃维持20小时。降温至室温，过滤不溶物，滤液用氢氧化钠调节pH值至3～4，过滤，收集滤饼，得到产物18.1g，收率75％。

实施例2：