[发明专利]弥散型浅表性光线性汗孔角化症（DSAP）相关基因

说明书

技术领域

本发明涉及分子遗传学领域以及疾病诊断和治疗领域。特别地，本发明鉴定了与弥散型浅表性光线性汗孔角化症(DSAP)相关的致病基因-MVK基因。在此基础上，本发明提供了一种突变的MVK基因、其编码蛋白质及其用途，包含突变的MVK基因的载体、宿主细胞以及试剂盒。此外，本发明还提供了用于诊断或治疗DSAP的方法，用于所述方法的诊断剂或治疗剂，以及包含所述诊断剂或治疗剂的试剂盒。 

背景技术

汗孔角化症(Porokeratosis，PK)是一种罕见的皮肤角化病，早在1893年，Mibelli就对该疾病作了详细的临床报道，到目前为止，临床上有5种典型的汗孔角化症亚型：经典Mibelli型汗孔角化症(PM)；弥散型浅表性汗孔角化症(DSP)；弥散型浅表性光线性汗孔角化症(Disseminated superficial actinic porokeratosis，DSAP)；弥散型足底、手掌汗孔角化症(PPPD)以及线性角化症(LP)。 

弥散型浅表性光线性汗孔角化症(DSAP)是角化症中最常见的类型，它是一种罕见的慢性皮肤角化病，呈常染色体显性遗传，以众多的、环形的皮疹为特征，一般十几岁发病，皮疹多发生于皮肤的阳光暴露区，表现为周边角质嵴稍隆起，中央呈轻度萎缩。皮肤角化症的发生，尤其是大面积的皮肤病变容易导致其发生恶性转变。同时，皮肤角质化严重影响患者的外观，给患者生活和工作带来诸多不便，造成了巨大心理负担。以往利用连锁分析方法，将与DSAP发病相关的区域主要定位在以下5个区域：2q23.2-24.1，12q24.1-q24.2，15q25.1-26.1，1p31.3-p31.1，16q24.1-24.3(表1)，然而基因缺陷与DSAP的病理关系依然不明确。 

表1.汗孔角化病连锁分析得到的遗传易感区域 

近年来，外显子组测序(exome sequencing)被成功地应用于发现稀有单基因疾病的致病基因，如发作性诱发性运动障碍的PRRT2基因，Freeman-Sheldon综合症的MYH3基因，Schinzel-Giedion综合征的SETBP1基因，以及严重大脑畸形的WDR62突变等(Wang JL，Cao L，et al.Identification of PRRT2 as the causative gene of paroxysmal kinesigenic dyskinesias.Brain 2011 Nov 26；Ng SB，Turner EH，Robertson PD，et al，Targeted capture and massively parallel sequencing of 12 human exomes.Nature 2009，461(7261)：272-276；Hoischen A，van Bon BW，Gilissen C，et al. De novo mutations of SETBP1 cause Schinzel-Giedion syndrome.Nat Genet 2010；42(6)：483-5；Bilguvar K，Ozturk AK，Louvi A，et al，Whole-exome sequencing identifies recessive WDR62 mutations in severe brain malformations.Nature 2010，467(7312)：207-210.)。此技术已被证明为降低稀有单基因疾病候选基因甚至发现其致病基因的有力、有效手段，仅通过对几个很少的个体(包括患者及正常对照)的全外显子进行测序来筛选与疾病相关的变异，其成功率大为提升。 

我们对一个DSAP家系中的两个患病个体和一个非患病个体进行了外显子测序，用snp数据库、8个hapmap外显子数据以及千人基因组数据过滤后，并考虑到突变对于功能的影响，结合以上分析，得到了唯一的一个候选基因：甲羟戊酸激酶(MVK)基因，它位于之前连锁分析得到的目标区域内。该研究为DSAP发病机制的研究奠定了重要基 础，有可能为DSAP的患者治疗提供全新的理论依据。 

发明内容

本发明的第一方面提供一种突变的MVK基因，其与MVK基因相比具有至少1个杂合突变，并且所述突变的MVK基因导致弥散型浅表性光线性汗孔角化症的发生。 

在一个优选的实施例中，所述杂合突变选自错义突变、起始密码子突变、缺失突变、插入突变和剪接位点突变中的一种或多种；