[发明专利]吡咯酮类化合物及其作为药物的用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的说，是吡咯酮类化合物及其作为药物的用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

p53蛋白是一种抑癌蛋白，它的失活与50％～60％的癌症发生密切相关。其原因可能是p53抑癌蛋白的转录激活结构域连接有细胞癌蛋白，如最早在小鼠细胞系的双微染色体基因扩增中发现的一个基因(murine double minute 2，MDM2)，在鼠和人(同源基因为HDM2)的多处组织都有表达。(Michael S C，et al.Regulation of p53 stability and activity in response to genotoxic stress[J].Mvta Res，2000，462：179-188.)

近年来p53抑癌基因的发现极大的促进了肿瘤发病机制以及抗肿瘤药物的研究，大量的研究证明：编码的p53蛋白在细胞周期调控、DNA修复和诱导细胞凋亡等方面均具有关键性作用，癌症病人出现p53基因的功能缺失性突变，是导致肿瘤细胞的迅速生长的主要原因，重组人p53腺病毒注射液在我国的上市充分说明了p53是有效的抗肿瘤药物靶点，使得以p53为作用靶点的抗肿瘤药物研究成为一个热点。分子生物学研究表明细胞中存在的MDM2(Murine Double Minute 2)蛋白是p53主要的负性调节子之一，p53能激活MDM2转录，MDM2反过来又能抑制p53活性，形成自动调节反馈环，以保持正常情况下p53和MDM2都处于低水平状态。肿瘤细胞内MDM2的异常表达会导致p53因其泛素化而快速降解，从而影响了p53对肿瘤细胞的抑制。(U.M.Moll，O.Petrenko.The MDM2-p53 Interaction.Molecular Cancer Research.2003，1：1001-1008)p53-MDM2复合物的晶体结构阐明了p53与MDM2的作用模式，p53的关键性氨基酸Phe¹⁹、Trp²³和Leu²⁶插入MDM2的活性腔形成三个疏水性作用力。(P.H.Kussie，S.Gorina，V.Marechal，and et al.Structure of the MDM2oncoprotein bound to the p53 tumor suppressor transactivation domain.Science.1996，274：948-953)这一发现使得以p53-MDM2结合为靶标的抗肿瘤药物研究成为近年来的一个主要领域，早期的小分子抑制剂的研究主要集中在多肽及其类似物，合成的八肽AP和天然产物环九肽chlorofusin都具有优异的抑制活性，但由于肽类化合物的细胞渗透能力差致使抗肿瘤活性并不理想。(C.Garcia-Echeverria，P.Chene and M.JJ Blommers.Discovery of potent antagonists of the interaction between human double minute 2and tumor suppressor p53.Journal Medicinal Chemistry.2000，43：3205-3208)

近年来非肽类小分子p53-MDM2结合抑制剂成为抗肿瘤药物研究的热点，国内外研究者采用虚拟高通量筛选先后获得多种结构类型的小分子抑制剂，主要包括顺式咪唑啉类(Nutlins)、螺吲哚满酮类(Spiro-oxindoles)、1，4-苯并二氮卓-2，5-二酮类(Benzodiazepinediones)三大结构类型，其中Roche公司的未公开化合物RO5045337目前处于I期临床(Melissa Millard，Divya Pathania，Fedora Grande，Shili Xu，and Nouri Neamati*.Small-Molecule Inhibitors of p53-MDM2Interaction：the 2006-2010 Update.Current Pharmaceutical Design，2011，17，536-559)。这些小分子抑制剂在体内外较肽类化合物都表现出了较优的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的非肽类小分子p53-MDM2结合抑制剂，具体为吡咯酮类化合物。本发明的另一目的提供该吡咯酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途，该类化合物可提高p53-MDM2/X蛋白相互作用抑制活性。