[发明专利]2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃手性化合物及其制备方法与应用

权利要求书

1.手性化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(XM002S)分子式为：C₁₇H₁₄FNO₄，分子量为315.3，其左旋体(R)-XM002S的[α]²⁰_D＝-158°，结构如式Ⅰ所示；其右旋体(S)-XM002S的[α]²⁰_D＝+152°，结构如式Ⅱ所示；

2.如权利要求1所述的手性化合物(R)-XM002S或(S)-XM002S的制备方法，其特征在于以外消旋体[2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-羟基-2H-苯并吡喃](1)为初始原料，与手性羧酸缩合得到一对非对映异构体(2a)、(2b)，然后分别脱去羧酸得到一对对映异构体(3a)、(3b)，最后经过羟基乙基化制备出(R)-XM002S和(S)-XM002S；

反应路线如下：

反应试剂与条件：a)(S)-(+)-α-甲氧基苯乙酸，DCC，DMAP，CHCl₃；b)MeNH₂，CH₂Cl₂；c)CH₃CH₂I，K₂CO₃。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于包括步骤如下：

(1)取[2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-羟基-2H-苯并吡喃](1)溶于氯仿中，加入DCC、DMAP及(S)-(+)-α-甲氧基苯乙酸，室温搅拌20-24小时；过滤，滤液减压浓缩；乙酸乙酯提取后经柱层析得化合物2a和化合物2b；

(2)将步骤(1)制得的化合物2a和化合物2b分别溶于二氯甲烷溶液中，加入甲胺水溶液，室温搅拌1小时，用醋酸调节pH至6.0；用乙酸乙酯提取后经柱层析分别得化合物3a、化合物3b；

(3)将步骤(2)制得的化合物3a、化合物3b分别溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾和碘乙烷，室温搅拌16小时；用乙酸乙酯提取后，分别经柱层析得(R)-XM002S或(S)-XM002S。

4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于包括步骤如下：

1)称10毫摩尔取化合物1溶于80毫升氯仿中，加入15毫摩尔DCC，4毫摩尔DMAP，15毫摩尔(S)-(+)-α-甲氧基苯乙酸，室温搅拌24小时；过滤，滤液减压浓缩；乙酸乙酯提取后经柱层析得化合物2a1.50克和化合物2b1.55克；

2)将步骤(1)制得的4.66毫摩尔化合物2a溶于50毫升二氯甲烷溶液中，加入10毫升甲胺水溶液，室温搅拌1小时，用醋酸调节pH至6.0；用乙酸乙酯提取后经柱层析得3a 0.90克；

将3.14毫摩尔化合物3a溶于20毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入6.28毫摩尔无水碳酸钾，3.77毫摩尔碘乙烷，室温搅拌16小时；用乙酸乙酯提取后，经柱层析得(R)-XM002S0.74克；

3)将步骤(1)制得的4.43毫摩尔化合物2b溶于50毫升二氯甲烷溶液中，加入10毫升甲胺水溶液，室温搅拌1小时，用醋酸调节pH至6.0；经乙酸乙酯提取后，柱层析得3b 0.83克；

将2.89毫摩尔化合物3b溶于20毫升N，N-二甲基甲酰胺中，再加入无水碳酸钾0.80克，3.47毫摩尔碘乙烷，室温搅拌16小时；用乙酸乙酯提取后，经柱层析得(S)-XM002S 0.65克。

5.一种抗肿瘤的药物组合物，包含权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。

6.权利要求1所述化合物用于制备抗肿瘤药物，特别作为白血病细胞和骨髓瘤细胞抑制剂的应用。