[发明专利]一种右佐匹克隆的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种右旋佐匹克隆的制备方法。

背景技术

佐匹克隆为吡咯烷酮类化合物，具有催眠、镇静、肌肉松弛、抗焦虑和抗惊厥作用，由法国Rhone-poulenc Rorer公司于1987年开发，以外消旋体上市。佐匹克隆为非苯二氮杂卓类化合物，选择性作用于GABA(γ-氨基丁酸)-苯二氮杂卓受体产生中枢抑制作用而发挥镇静催眠作用，为速效安眠药。

右佐匹克隆为佐匹克隆的右旋异构体，化学名为(+)-6-(5-氯吡啶-2-基)-7(S)-(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基)-6，7-二氢-5-氢-吡咯[3，4-b]吡嗪-5-酮。由美国马萨诸塞州Sepracor制药公司开发生产，2004年12月16日美国FDA批准用于临床，2005年上市。右佐匹克隆对中枢苯二氮杂卓受体的亲和力比佐匹克隆强50倍，临床前研究表明右佐匹克隆的LD₅₀为1500mg/kg，左旋体为300mg/kg，而消旋体为850mg/kg，可见右佐匹克隆单一对映体具有疗效强、毒性低等优势。总之，右佐匹克隆接近于“理想的”安眠药：①能够很快催眠；②不引起原有的睡眠结构紊乱；③没有宿醉作用，即服药后第二天醒来时头脑清醒，精力充沛，没有头昏脑胀的感觉；④不引起药物依赖和成瘾；⑤不产生呼吸抑制作用，不影响病人的正常呼吸。

有关右旋佐匹克隆的合成目前有很多文献报道使用D-二苯甲酰酒石酸或D-二苯甲酰酒石酸一水合物来拆分佐匹克隆，但均存在拆分剂用量较大、操作较为复杂、能耗高或反应条件不够温和等缺点。例如EP0495717、US2002/0193378、US2005/0043311、US2006/0194806、US2008/014680、US2009/019805都使用了同佐匹克隆物质的量比为1∶1的拆分剂，并需要将获得中间体右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐多次精制后再脱酸获得右旋佐匹克隆粗品，粗品需要经多次精制后才能获得精品，整个工艺操作复杂，需耗费大量的有机溶剂，导致生产成本过高。US2010/0056785也使用同佐匹克隆物质的量比为1∶1的D-二苯甲酰酒石酸一水合物来拆分，反应过程中使用了混合溶剂(水/与水互溶的有机溶剂)，该方法虽然省去了右旋佐匹克隆D-二苯甲酰酒石酸盐的重结晶程序，但该方法在制备右旋佐匹克隆D-二苯甲酰酒石酸盐时需要在75-80℃下反应，且在第二步加入碱的反应中需要使用活性炭纯化或者使用特殊处理过的水(D.M.Water)，其操作条件苛刻、工艺仍然较为复杂。

在利用D-二苯甲酰酒石酸作为拆分剂的效果一直都不理想的情况下，US2007/0203145公开了一种新的拆分剂的方法，该专利也明确指出了作为拆分剂D-二苯甲酰酒石酸((+)-dibenzoyltartaric acid)是不理想的，尤其是其拆分效果远不如D-对甲基二苯甲酰酒石酸((+)-ditoluoyltartaric acid)，因此该专利发明技术方案选择使用酒石酸和对甲基二苯甲酰酒石酸作为拆分剂，但是从专利公开说明书可知利用酒石酸作为拆分剂，虽然尝试改变拆分剂的用量，但该方法拆分时反应温度高(约100℃)，且拆分过程中需要加入晶种诱导结晶，由于添加晶种诱导的效果同晶种纯度、大小、用量以及加入的时间、搅拌速率等因素都有关系[张纲等，沉淀结晶过程中的添加晶种技术，化学世界，2002年，第6期，326-328]，因此需要对晶种诱导的各种因素进行严格控制，这对于工业大生产来讲无疑增加了工艺难度，降低了工艺的可控性。此外，该方法拆分时需要使用乙腈/乙醇/二氯甲烷的混合溶剂，在工业化大生产中使用混合溶剂，非常不利于溶剂的回收再利用，生产成本较高。随后Charyulu等人2008年[“An improved process for eszopiclone：Anti-insomnia agent”(Org.Commun.2008，1：233-38)]报道，利用已报道较优拆分剂D-对甲基二苯甲酰酒石酸一水合物进行拆分制备右旋佐匹克隆的方法；虽然使用D-对甲基二苯甲酰酒石酸拆分具有拆分效果好的优势，但该拆分剂价格较贵(US2007/0203145也指出D-对甲基二苯甲酰酒石酸价格贵)，其生产成本也较高。

鉴于右旋佐匹克隆制备过程中存在需要亟待解决的问题，目前急需研究出一种工艺简单，条件温和，生产成本较低且产率高、纯度高、更适合于工业化大生产以及环境友好型的右旋佐匹克隆的制备工艺。

发明内容