[发明专利]一种罗氟司特原料及中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一种罗氟司特原料及中间体的制备方法。

背景技术

罗氟司特（Roflumilast，中文化学名：N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺）是苯甲酰胺类第二代磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂，用于治疗气管支气管哮喘，慢性阻塞肺炎。与其他第二代磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂相比，罗氟司特具有修复已受损的呼吸道组织、副作用小等优点。罗氟司特能特异地作用于参与平滑肌收缩的某种酶，从而阻断促炎症反应信号传递，具有抗炎活性，在气喘和慢阻肺的临床治疗上获得了较好的疗效。平滑肌收缩是支气管痉挛的特征之一，支气管痉挛时，气道突然狭窄，从而引起呼吸困难和呼吸系统疾病，罗氟司特能明显地延缓了呼吸系统症状的恶化，同时极大地提高患者的生活质量。

目前，常见的罗氟司特制备方法路线如下：

该制备方法中，第一步反应中使用了二氟一氯甲烷，该产品为气体，反应需要使用高压设备，在生产中不易存放及使用。同时该气体极易破坏臭氧层，导致温室效应；第二步反应中使用了氨基硫酸及冰醋酸，反应后处理复杂而且产物纯度不高，需要用乙腈和石油醚精制，导致收率很低，不利于工业化生产。第三步反应中使用了氢化钠做碱性催化剂，氢化钠遇水易燃易爆，需要严格的无水操作。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种罗氟司特原料及中间体的制备方法。该制备方法构思巧妙、流程简单，生产成本低，产品收率高，不产生有害气体。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种罗氟司特原料及中间体的制备方法，包括以下步骤：

A、中间体Ⅰ的制备：

4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛和溴甲基环丙烷按重量比1：0.8～5混合，在溶剂和催化剂的条件下反应，反应温度为-30℃～80℃，反应时间1～8小时，萃取回收得到4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲醛；

B、中间体Ⅱ的制备：

4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲醛和高锰酸钾按重量比1:0.2～8混合，在溶剂中反应，反应温度为-30℃～80℃，反应时间1～6小时，经蒸干有机溶剂，然后酸化、过滤得到产物4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酸；

C、罗氟司特的制备：

4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酸和4-氨基-3,5-二氯吡啶按重量比1:0.2～4混合，在溶剂和氯化亚砜的条件下反应，反应温度为-20℃～50℃，反应时间1～3小时，经后处理得到罗氟司特粗品。

作为优选方式，所述步骤C中，将罗氟司特粗品溶解在溶媒中，经冷却析晶，抽滤，淋洗，减压干燥，得到精制罗氟司特。

作为优选方式，所述溶媒选自丙酮、水、醇或乙酸乙酯中的一种或多种。

作为优选方式，所述步骤A中，溶剂选自丙酮、醇、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

作为优选方式，所述步骤A中，催化剂为碘化钾或碘化钠。

作为优选方式，所述步骤B中，溶剂选自丙酮、水或乙醇中的一种或多种。

作为优选方式，所述步骤C中，溶剂选自乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺。

发明人经过大量的实验研究，对罗氟司特原料及中间体的制备方法中的反应物、反应条件和参数进行了优化选择，以4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛为起始原料，原料易得，价格便宜，后处理简单，从而降低反应成本，更加适合工业化生产。

本发明的有益效果在于：本发明构思巧妙、流程简单，生产成本低，产品收率高，不产生有害气体。

具体实施方式

本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。

实施例1：一种罗氟司特原料及中间体的制备方法，包括以下步骤：

1、4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲醛的制备（中间体Ⅰ）

将1000ml的N,N-二甲基甲酰胺加入三口瓶中，向三口瓶中加入4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛350g，溴甲基环丙烷200ml，无水碳酸钾350g，碘化钾140g，搅拌反应6小时，加入2000ml水、1000ml乙酸乙酯，搅拌分液，水相用200ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收乙酸乙酯至干，所得423g油状物即中间体Ⅰ，本过程收率为94%，HPLC纯度为99.7%。