[发明专利]制备阿戈美拉汀的晶型I的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制备阿戈美拉汀的晶型I的新方法，特别是冷冻干燥方法。

背景技术

阿戈美拉汀是具有以下式(I)的抗抑郁药物

已经在专利EP0447285中描述并要求保护阿戈美拉汀。在所述文献中，通过2-(7-甲氧基萘-1-基)-乙胺与乙酰氯之间的反应以及从异丙醚中的典型重结晶来获得阿戈美拉汀。由此获得的阿戈美拉汀的熔点为109-110℃；没有提供该分子晶型类型的信息。

Acta Cryst.,1994,C50,907-910首次报导了阿戈美拉汀的晶型分析。

EP1564202要求保护定义为“晶型II”的晶型，其是通过乙醇中2-(7-甲氧基萘-1-基)-乙胺与乙酸钠和乙酸酐之间的反应并用水/乙醇混合物洗涤沉淀来获得的。所述晶型的熔点为108℃并表现出特定的结晶特征。

一系列连续专利描述了阿戈美拉汀的其他晶型，特别是根据特定方法(粉碎，雾化，在特定溶剂中结晶等)制备的晶型III-VI。

EP2319827描述了一种用于制备阿戈美拉汀的晶型I的方法，其对应于Acta Cryst.,1994,C50,907-910所描述的方法，所述方法必需将阿戈美拉汀溶于与水混溶的有机溶剂中并将由此获得的溶液倒入温度等于或低于30℃的水中。

CN101704763A也描述了一种用于制备阿戈美拉汀的晶型I的方法，其与EP2319827的方法非常相似，在0℃-100℃的温度下进行。

然而，EP2319827和CN101704763A中描述的方法有一些缺点。申请人已试图重复所述方法，并已观察到由于其产生不同的晶型并经常是阿戈美拉汀的不同晶型的混合物，其不可以以恒定的结果再现。

因此，亟需用于制备阿戈美拉汀的晶型I的方法，其克服现有技术的缺点并可以恒定地再现。

发明内容

现在已经令人惊讶地发现可以以简单可靠的方式，通过冷冻干燥方法制备阿戈美拉汀的晶型I。

因此，根据其一实施方式，本发明涉及一种用于制备阿戈美拉汀的晶型I的方法，所述方法包括冷冻干燥阿戈美拉汀在有机溶剂中的溶液。

“阿戈美拉汀的晶型I”在本文中也称为“阿戈美拉汀的多晶型I”或“阿戈美拉汀形式I”，指的是Acta Cryst.,1994,C50,907-910中所述的晶型。

“阿戈美拉汀在有机溶剂中的溶液”表示在冷的情况下或通过加热，例如通过加热至30-40℃将阿戈美拉汀溶于有机溶剂中而制备的溶液。

起始阿戈美拉汀可以具有任何晶型并可以根据任何合成方法获得。

“有机溶剂”指适合冷冻干燥的，能够溶解阿戈美拉汀并且在冷冻干燥期间阿戈美拉汀不从其中沉淀的有机溶剂。

例如，适合的有机溶剂选自低级醇，如C1-C6醇，如叔丁醇和叔戊醇；芳香族溶剂，如甲苯；酯，如乙酸乙酯；醚，如四氢呋喃和乙醚；酮，如丙酮；以及乙腈。优选的溶剂为叔丁醇。

如果期望或必要，可以使用有机溶剂的混合物，例如上述溶剂的混合物。

溶液中的阿戈美拉汀/溶剂比例并非关键且取决于使用的溶剂，有利地每升溶剂可以溶解10-100g阿戈美拉汀，例如约30-70g，更优选每升溶剂溶解约40-50g阿戈美拉汀。

本文中的术语“冷冻干燥”(或“冻干”)在低温和高真空下将先前冷冻的溶液的溶剂升华的技术过程。冷冻干燥是医药领域中已知的方法，并且可以根据本领域技术人员已知的常规程序进行。

根据本发明的一实施方式，将阿戈美拉汀在适当溶剂中的溶液在合适的容器中快速冷冻至约-20℃，或者在任何情况下至少至所用溶液的凝固点。根据优选的实施方式，将溶液保持冷冻一定时间段，如24-60小时，例如48小时。

将真空施加至冷冻的溶液，例如低于0.1毫巴(mbar)、有利地低于或等于0.08毫巴的真空度，由此引起溶剂的升华。

如已知的，冷冻干燥完成时间取决于所用的操作条件，如温度、施加的真空度、待消除的溶剂量等。本领域技术人员能够在任何情况下选择操作条件并确定完成冷冻干燥过程所需的时间。

根据一实施方式，如果需要，将阿戈美拉汀的溶液过滤，快速冷冻至适当的温度(即至少至溶液的凝固温度，这显然取决于所用的溶剂)并置于冷冻干燥器中。然后施加真空，例如等于或低于0.08毫巴，以起始溶剂升华过程。在升华过程结束时获得固体形式的晶型I的阿戈美拉汀。

冷冻干燥器设备也是本领域已知的，其中也可以进行冷冻阶段；在这种情况下，全部冷冻干燥，即冷冻阶段和溶剂升华阶段均在所述冷冻干燥器中进行。