[发明专利]用于治疗与致病生物膜相关之病症的材料和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2011年3月1日提交的、序列号为61/447,735的美国临时申请的优先权，该申请通过引用整体并入本文。

背景技术

在适者生存的世界中，细菌具有出色的适应环境并响应它们所处的环境而进化的能力。某些微生物已通过它们与宿主的共生关系进化出决定性的生存优势。作为在它们的人宿主内或人宿主上方便地生长“生态位(niche)”的交换，这些细菌赋予某些重要的生存优势，例如在这些“友好”细菌茁壮成长的表面上直接抑制病原体定殖。通常情况下，人免疫系统会击退这些作为敌意侵略者的完全相同的细菌。但是通过在它们的人宿主上赋予某些健康益处，这些“益生(probiotic)”细菌在微生物与人之间创造出有益地协同、进化上有利从而在进化上保守的关系。

益生生物赋予的益处之一是刺激宿主的先天免疫系统(innate immune system)。作为针对所有感染的主要且首要的防御者，先天免疫系统应答的完整性、效率和迅速对于宿主的生存至关重要。未破坏且顺利运行的先天免疫系统通过限制宿主病原体定殖来保护宿主及其益生生物。虽然对宿主有益，但是这样的保护对于益生生物而言也是利己的，因为直接抑制病原体生长也相反地促进健康、有益生物在这些相同表面上的生长。因此，这些益处虽然同时保护了宿主本身，但是最重要的是保护了赋予该优势的微生物群(microbiota)。然而，大多数微生物不是益生的，但最好不致病，而最坏可能会致命。

百年历史的病菌学说(germ theory)—导致感染只需要一种自由漂浮的(free-floating)“病菌”或微生物—直接决定了后来病原体及其所导致感染的研究的方向。抗生素，治疗感染的主要工具，基于微生物杀灭在自由漂浮(浮游)状态下研究的作为单个细胞起作用的微生物的效率。以传统的最低抑制浓度(Minimum Inhibitory Concentration，MIC)测定来进行抗生素效力的定量。然而，传统的微生物学已经错了。相反，大多数人感染现在被认为是由于整个微生物菌落协调的全体行为。这些菌落由一起工作以分泌被称为生物膜的细胞外基质的微生物构成，所述生物膜包围整个菌落并保护整个菌落不受抗生素之害并免受完整的免疫系统的攻击。

当自由漂浮的浮游细菌锚定至生物表面或诸如留置的(indwelling)医疗器械的惰性表面时，开始形成生物膜。附着的细菌繁殖，并由单层状态发展成小菌落(microcolony)然后发展成临界量(critical mass)，在该临界量下发生细菌串话(crosstalk)，引发导致生物膜表型的被称为细胞密度感受(quorum sensing)的现象。细胞密度感受打开非固着细菌(non-sessile bacteria)中未表达或产生的生物膜产生基因。细菌集体应答以表达生物膜表型的特异性因子，这导致分泌由生物膜所决定的胞外多糖(exopolysaccharide，EPS)基质。该生物膜表型形态学上的特征为微生物塔(microbial tower)的形成，所述微生物塔由中间具有水通道的包埋的活菌层构成。在正确的环境条件下，自该生物膜释放出自由漂浮的细菌，并在其他表面继续该循环。

世界上大约80％的微生物生物质处于生物膜状态，并且国家卫生研究院估计75％以上的发生在人体内的微生物感染由生物膜的形成和存留引起。这样的感染包括龋齿、牙周炎、肌肉骨骼感染、骨髓炎、细菌性前列腺炎、心内膜炎、慢性支气管炎和其他慢性下呼吸道炎症疾病、囊性纤维化肺炎(cystic fibrosis pneumonia)、中耳炎、慢性扁桃体炎、增殖腺炎(adenoiditis)和设备感染(device infection)。

尽管似乎看起来生物膜是“仅仅另一种类型的感染”，致病生物膜的行为完全不同于自由漂浮、不产生生物膜之形式的相同细菌。由于完全不同的基因组表达，生物膜相关的感染具有与浮游类型的感染不同的临床病程和抗生素应答。此外，治疗与浮游感染“相同”之生物膜相关感染产生抗生素抗性的“超级病菌(superbug)”，因为由该菌落产生的EPS基质给予该菌落1000倍的抗生素抗性，如果是自由流动的形式，该抗生素通常会杀死这些微生物。