[发明专利](R)-1,2-丙二醇用作治疗性冷却剂组合物中的溶剂

说明书

相关申请

本申请涉及于2011年1月18日提交的美国专利申请号US12/930,794，其全部内容通过引用结合于此。

技术领域

本发明总体涉及局部药物治疗、化妆品、和洗护用品的领域。更具体地，本发明涉及包含(R)-1,2-丙二醇的溶剂用于冷却剂的用途，例如，(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸正丙基酯（CPS-410）。本发明还涉及包含冷却剂和(R)-1,2-丙二醇的冷却剂组合物，和它们的制备方法。本发明还涉及上述冷却剂组合物在治疗中，例如，在治疗感觉不适，尤其是皮肤的感觉不适（例如，瘙痒）中的用途。本发明还涉及上述冷却剂组合物在化妆品（例如，眼部化妆产品）和洗护用品（例如，（剃）须后乳液）中的用途。

背景技术

本文中引用了一些出版物以更全面地描述和披露本发明和本发明所涉及的现有技术状态。将这些参考文献各自的全部内容通过引用结合于此。

除非文义另有所指外，在包括随附的权利要求的整个本说明书中，将措辞“包括”和其变体如“包含”和“含有”，理解为意味着包括所陈述的整数或步骤，或整数或步骤的组，但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的组。

必须指出的是，如在本说明书和所附权利要求中所使用的，除非上下文另有明确规定，单数形式“一”、“一种”、和“该”包括复数指称。因此，例如，提及“一种药物载体”包括两种或更多种该载体的混合物等。

在本文中将范围表述为从“约”一个特定值，和/或至“约”另一个特定值。当表述这样的范围时，另一个实施方式包括从一个特定值和/或至其它特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表述为近似值时，应当理解该特定值形成另一个实施方式。

此披露包括可有利于理解本发明的信息。它并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与本发明相关，或明确地或暗示地承认任何出版物是现有技术。

大约三十年以前，一组科学家合成了1200种以上的化合物，以试图找到性能好于薄荷醇的冷却剂。在Watson et al.,1978中总结了他们的结果。根据此研究，若干化合物，即，WS-3（(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸乙酰胺）、WS-5（[((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸乙酯）、和WS-23（2-异丙基-2,3,N-三甲基-丁酰胺）进入市场并用作甜食、食物（例如，糖果、口香糖）、化妆品和洗护用品的添加剂。

商业上应用于皮肤和粘膜的其它薄荷醇样冷却剂是，例如，乳酸薄荷基酯（Frescolat ML）、薄荷氧基丙二醇（冷却剂10）、和2-异丙基-5-甲基环己基4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸酯（4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸2-异丙基-5-甲基环己基酯）。已综述了关于用于局部施用的冷却剂的目前的信息（参见，例如，Leffingwell,2009）。

在例如Wei,2005^a；Wei,2005b；Wei,2005c；以及Wei,2006中，描述了另外的冷却剂。

通过在神经末梢具有感受器的初级感觉传导物的子集检测皮肤和粘膜的冷却。在升高以响应皮肤温度降低（从33℃至23℃）并且通过升温而抑制的中性温度下，这些感觉纤维表现出有节奏的、持续的放电。动态信息以峰形串的形式、以约20至40个脉冲/秒的速度沿着轴突传播到中枢神经元，导致人感觉到凉意。通过例如将面部皮肤暴露于15℃至22℃的室温来模拟这种类型的感觉。

在用于食物、甜食、香料、口香糖、口腔清新剂、唇膏、和其它食物（例如，放入口中的物品）、饮料、烟草制品、洗护用品（例如，须后乳液）、用于鼻腔和呼吸道症状、用于胃肠道窘迫、用于抑制黑素细胞活性的非处方药物组合物（over-the-counter pharmaceutical compositions）、以及作为用于舒缓皮肤和肌肉的不适的反刺激剂的组合物中利用了(-)-薄荷醇和相关冷却剂对感觉过程的多重作用。薄荷醇甜食对中枢神经系统还具有提醒效果并可以抑制食欲。

瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员8（TRPM8），亦称为冷和薄荷醇受体1（CMR1）是在感觉神经元中表达的蛋白质，并且由低温和冷却剂如薄荷醇和icilin激活。化合物WS-12和CPS-369是TRPM8的高选择性激动剂。

瞬时受体电位阳离子通道亚家族A成员1（TRPMA1）是在质膜或许多人和动物细胞上表达的蛋白质，并且最熟知是用于环境刺激剂、疼痛、感冒、和拉伸的传感器。薄荷醇是TRPA1的已知的激动剂。