[发明专利]眼部给药体系

说明书

相关专利申请

本申请案主张2010年12月29日提交的美国临时专利申请案第61/428,085号之权益，并将其以引用的方式完全并入本文中。

背景技术

持续性角膜上皮损伤(PCED)可以定义为角膜表面完整性受破坏或上皮组织缺陷，无论是由损伤引起或疾病引起，其可以持续数周、数月、甚至数年。角膜基质溃疡可以伴随或不伴随PCED出现。可能导致这种缺陷的潜在疾病状态的例子包括：先前的单纯疱疹或带状疱疹感染；与疾病如糖尿病相关的第五颅神经功能损伤或缺失导致的神经营养性角膜炎；暴露性角膜炎二级眼睑松弛、位置、或关闭异常，例如面部神经麻痹和水、脂质、或粘蛋白缺乏干眼症，例如在史蒂文斯一约翰逊综合征和瘢痕性类天疱疮患者中由化学性损伤、慢性局部用药引发。眼部手术或其他物理性角膜损伤后也会发生不愈合性角膜上皮损伤，长期或过夜佩戴隐形眼镜也会导致这种损伤。这些不愈合性损伤会导致角膜溃疡、角膜瘢痕、浑浊化、甚至会导致视力丧失。

角膜创伤愈合或上皮再生是一种高度调控过程，其参与起源于角膜缘干细胞的上皮细胞的重组、迁移和增殖。创伤区域的快速上皮再生能减少微生物重复感染、角膜浑浊和瘢痕形成的风险。通过增加上皮细胞的迁移和增殖来促进伤口愈合的化合物使人感兴趣，是因为它们对有上皮损伤的患者的主要潜在益处，上皮损伤来源于例如干眼症、手术或非手术创伤、折射干预、角膜磨损、不愈合性角膜溃疡和糖尿病继发性神经营养角膜、脑神经麻痹、和疱疹性角膜炎。患有角膜缺陷的患者可以受益于能通过上皮细胞迁移促进角膜愈合的治疗药物。

发明概述

本技术包括可用于为角膜和眼表上皮缺陷创造一个愈合治疗的体系。在一个实施方案中，一个眼部给药体系包括一个组合物由一种聚合物基质和基质中含有重组人生长激素(rHGH)的药物制剂组成。这种组合物用于对眼睛给药，并可以对眼睛控释给药提供有效剂量的rHGH。

可以实施各种类型的剂型，在一种实施方案中这种组合物可以制备成微粒悬液、纳米颗粒悬液、单体柱、凝胶和隐形眼镜片，或类似的剂型。这种组合物可进一步制备成可置于结膜下、眼球筋膜囊下或巩膜下、或球周、结膜穹窿、或眼球后存储。在另一个实施方案中，这种组合物可制备成一种药物持续释放源。另外，这种组合物可以是注射剂。在一个实施方案中，聚合物基质可以直接置于目标组织或放置在适当的给药装置中，这些装置或者是可生物降解的、或者是可生物吸收的、或者是完成给药后可移除的。

这种组合物可以在持续期间内，例如从4天到约200天，提供rHGH控释。rHGH释放还可以在基本上整个持续时间表现为零级动力学，随着药物大体上完成释放而逐渐减弱。提供的释放方式包括连续释放和脉冲释放。在大体上整个持续时间，由释放源释放的rHGH量可以达到零级动力学。另一方面，基质中rHGH浓度大约是每毫升0.05μg到100μg。另一方面，释放源可以提供每日大约0.2％到2.0％的rHGH总浓度。

给药组合物的聚合物基质包括可生物降解聚合物，通过降解提供控释速率。适用的生物降解基质包括聚酯酰胺、氨基酸聚合物、聚酯酰胺脲、聚硫酯、聚酯型聚氨酯、基于胶原蛋白的聚合物、及其共聚物和混合物。在一个实施方案中，这种可生物降解聚合物表现为一种通过由氨基酸侧链形成的可水解键聚合的聚合氨基酸。在另外一个实施方案中，这种聚合物是羟基乙酸、乙交酯、乳酸、丙交酯、e-己内酯、对二氧己环、对二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯，双氯甲酸酯，乙二醇、双(对羧基苯氧基)丙烷及癸二酸中至少一种的聚合产物。一个方面里，选择羟基乙酸和乳酸间的一定比例，以提供控释速率。

制剂可以固体、粉末、凝胶或乳剂形式包含在聚合物基质中。制剂还可包括第二个生物活性药物，包括但不限于，抗生素、抗炎类固醇、非甾体抗炎药、镇痛药、人工泪液、细胞粘附促进因子、生长因子、减充血剂、抗胆碱酯酶药物、青光眼低血压药物、抗血管生成药物(anti VEGFs)、抗过敏症药、及其组合物。在具体实施方案中，这个给药体系与速率控制扩增屏障相邻。

一种制备包括如上所述的体系中的组合物的眼部给药体系释放源的方法，包括将一种包含rHGH的制剂分散于一种聚合物基质中，以将一定量的rHGH控释给药到眼睛中。