[发明专利]液体病毒制剂

说明书

优先权申请的交叉引用

本申请要求2010年12月2日提交的美国临时申请第61/419,032号的优先权，该申请的内容以引用的方式全文并入本文。

发明背景

病毒在若干治疗应用(包括，例如，病毒疗法和疫苗产生)中具有重要意义。在这些治疗应用中，可取的是病毒保持其感染力或免疫原性。然而，由于达不到最佳制剂或不合适的储存条件，长时期过后病毒往往失去感染力或免疫原性。

发明概要

本文提供适用于稳定和储存病毒的液体病毒制剂及制备这些制剂的方法。该制剂可用于(例如)在储存期间保藏病毒(即，保持病毒感染力或免疫原性)。该制剂也可用于(例如)制备具有较低颗粒水平的病毒制剂，并因此适合肠胃外输注或注射来施用。

本文描述的液体病毒制剂包括病毒(例如，纯化病毒)和包括赋形剂及液体载体在内的非病毒组合物。在一些实施例中，病毒制剂包括纯化病毒和包含甘露醇、基于非病毒组合物重量的浓度小于3％的山梨醇、组氨酸、Mg²⁺和液体载体的非病毒组合物。在这些实施例中，非病毒组合物除液体载体外可基本上不含单价阳离子盐。在一些实施例中，基于非病毒组合物的重量，甘露醇和山梨醇的组合浓度可小于10重量％。

在一些实施例中，病毒制剂包含纯化病毒和包含甘露醇、山梨醇、组氨酸、Mg²⁺和液体载体的非病毒组合物。在这些实施例中，基于非病毒组合物的重量，非病毒组合物中的糖的浓度可小于7.5重量％。在一些实施例中，基于非病毒组合物的重量，甘露醇和山梨醇的组合浓度可小于7重量％。

在一些实施例中，病毒制剂基本上不含Zn²⁺和/或海藻糖。任选地，非病毒组合物还包括非离子表面活性剂。

本文描述的病毒制剂可包含纯化病毒和包含基于非病毒组合物重量的浓度小于5％的蔗糖、Mg²⁺、非离子表面活性剂及液体载体的非病毒组合物。在这些实施例中，非病毒组合物除液体载体外可基本上不含单价阳离子盐、非蔗糖多元醇和羧酸盐。此外，本文所提供的病毒制剂可基本上由纯化病毒和包含基于非病毒组合物重量的浓度小于5％的蔗糖、Mg²⁺、非离子表面活性剂及液体载体的非病毒组合物组成。

任选地，Mg²⁺以氯化镁形式存在。非离子表面活性剂任选为聚山梨醇酯80。液体载体可以为水性载体，如水。包括在本文描述的病毒制剂中的病毒可以为(例如)溶瘤病毒和/或非包膜病毒。本文提供一种制剂，其中病毒为呼肠孤病毒，如哺乳动物呼肠孤病毒。哺乳动物呼肠孤病毒的一个例子是人呼肠孤病毒，如血清3型病毒(例如Dearing株呼肠孤病毒)。呼肠孤病毒任选为重组呼肠孤病毒、重配型呼肠孤病毒或IDAC#190907-01。

任选地，病毒制剂在约环境温度的温度下稳定一段时间(例如至少一天)。任选地，病毒制剂在约4℃或更低的温度下稳定至少三个月(例如至少六个月、至少十二个月、至少十八个月或比三个月长的任何时间量)。任选地，病毒制剂适合在施用之前稀释。

本文还提供制备病毒制剂的方法。所述方法包括提供病毒及组合该病毒与包括如本文所述的赋形剂和液体载体的非病毒组合物。所述方法任选还包括对组合物添加非离子表面活性剂。在一些实施例中，所述方法还包括稀释病毒制剂以便输注。本文还描述根据这些方法制备的病毒制剂。

本文进一步描述保藏或稳定病毒的方法。所述方法包括制备如本文所述的病毒制剂并储存该病毒制剂。在一些实施例中，在处于或低于环境温度的温度下储存病毒。例如，所述温度可以为环境温度或2℃至8℃(例如4℃)。在一些实施例中，所述温度为-20℃或-60℃至-80℃。

另外，本文描述制备具有低颗粒水平的病毒制剂(例如非聚集性病毒制剂)的方法。任选地，每个容器的病毒制剂包含少于6,000个粒度为10微米或更大的颗粒(例如每个容器少于3,000个颗粒、少于2,000个颗粒、少于1,000个颗粒、少于500个颗粒、少于300个颗粒或少于100个10微米或更大的颗粒)。任选地，病毒制剂包含少于600个粒度为25微米或更大的颗粒(例如每个容器少于500个颗粒、少于400个颗粒、少于300个颗粒、少于200个颗粒、少于100个颗粒、少于50个颗粒或少于10个25微米或更大的颗粒)。这些病毒制剂可适合通过肠胃外输注或注射来施用。