[发明专利]形成细乳液的方法以及所述细乳液用于递送生物活性作用剂的用途

说明书

本发明涉及形成细乳液的方法以及该细乳液作为生物活性作用剂的递送体系的用途。具体地，本发明涉及用于形成细乳液的方法，包括提供包含亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂和水的第一相以及包含脂质的第二相，其中所述细乳液包含平均直径为1μm以下的乳化颗粒。

发明领域

本公开涉及形成细乳液的方法以及该细乳液作为生物活性作用剂 的递送体系的用途。特别地，本公开涉及由包含亲水性表面活性剂和 亲脂性表面活性剂的第一相以及包含脂质的第二相形成具有小于1 μm的乳化颗粒的细乳液的方法。

背景技术

乳液是由两种不混溶的液体组成的分散体系，其中一种液体的小 液滴分散在第二种液体中。液滴尺寸小于1μm的乳液在文献中通常 称为细乳液、纳米乳液、微乳液等。这些“细乳液”由分散或高能乳液 法如高剪切搅拌、高压均化器和超声发生器形成。

微乳液作为药物和化妆品制剂受到很大关注。在药物工业中，主 要的问题是药物的高效和有效递送。众所周知，许多有前景的药物由 于递送困难而从未制成最终产品。药物递送的问题趋于与药物的物理 或化学性质、诸如使用许可的行政事项、赋形剂和工程问题相关。药 物递送的一些主要挑战是不良的溶解度、短的体外(保存期)和体内(半 衰期)稳定性、低生物利用度、不可接受的副作用(由于全身递送而导 致的)和调节问题。

药物递送体系或制剂应具有下列特性：易于生产、尽可能多的药 物的适用性、物理稳定性、完全耐受并被监管机构接受并可用于监管 机构许可的大规模生产的赋形剂。细乳液具有使其理想地用于药物递 送的性质，包括热力学稳定性(长保存期)、易于形成、高表面积(高溶 液化性能)和非常小的液滴尺寸。

然而，存在与可用的细乳液制剂相关的问题。高水平的非活性化合 物在化妆品和药物递送体系中是有害的，并且许多细乳液具有高表面活 性剂浓度并在大多数情况下具有高的醇、溶剂和助溶剂含量以保持稳定 性。此外，许多细乳液利用高能过程如高压和高温而产生。例如，高温 用于诱发稳定性，其使得商业生产变得昂贵。此外，利用诸如超声乳化 的仅可用于产生小批量的过程而产生的细乳液意味着商业规模期间的乳 液再现性是困难的。

因此，目前可用于制备切实可行地配制产品的微乳液的方法受到 约束。由此，需要用于作为活性作用剂的递送体系的细乳液的改善方 法和配方。

发明概述

本文公开的方法涉及通过低能方法形成的细乳液制剂，所述制剂 适于大规模商业生产，具有低表面活性剂含量，在不冷藏的情况下高 达3年保持稳定，并能用于通过各种途径递送各种不同的生物活性作 用剂。因此，在某些方面中，本文公开的方法提供了适于用作生物活 性作用剂的递送体系的细乳液。

在第一方面中，公开了形成细乳液的方法，其包括：

a.提供包含分散在水中的亲水性表面活性剂的水相；

b.将亲脂性表面活性剂分散在所述水相中以提供第一相；

c.提供包含脂质的第二相；

d.以适于形成细乳液的方式向所述第一相添加所述第二相，

其中，所述细乳液包含平均直径小于1μm的乳化颗粒。

应当理解，本领域已知的适于形成细乳液的任何方式能用于形成 所述细乳液，例如搅拌或其它合适的混合机构。优选地，适于形成细 乳液的方式为低能方式。因此，在一实施方案中，适于形成细乳液的 方式包括在连续混合期间，向第一相以连续流动(flow)或连续流(stream) 形式添加第二相。在另一实施方案中，适于形成细乳液的方式包括在 连续混合期间，在受控流动下向第一相添加第二相。在其它实施方案 中，适于形成细乳液的方式包括在连续混合期间，将第二相滴加入第 一相中。通常，通过以约5,000rpm至约20,000rpm的速度由搅拌器 进行连续混合。