[发明专利]血中GIP浓度上升抑制剂、血中胰岛素浓度上升抑制剂、餐后血中甘油三酯浓度降低剂和血糖浓度上升抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及血中GIP浓度上升抑制剂、血中胰岛素浓度上升抑制剂、餐后血中甘油三酯浓度降低剂、以及血糖浓度上升抑制剂。

背景技术

GIP（抑胃肽（Gastric inhibitory polypeptide）或者葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotrophic polypeptide））是消化道激素之一，在摄取食物时由小肠中存在的K细胞分泌。GIP已知有胃酸分泌抑制作用和胃运动抑制作用（参照非专利文献1～3）。

另外，已知GIP促进胰岛β细胞分泌胰岛素，在胰岛素的存在下使葡萄糖向脂肪细胞的进入亢进。因此，GIP的作用也被认为是肥胖的一个主要原因，事实上，有报道称如果阻碍GIP的功能就可以抑制肥胖（参照非专利文献4）。

进一步，报道了GIP是胰岛素抵抗的一个因素（参照非专利文献4）。如果胰岛素抵抗发病，则由胰岛素进行的糖的吸收作用会降低，其结果会引起高胰岛素血症。也可以说高胰岛素血症是与以肥胖为代表的各种生活习惯病发病相关的根本性原因，从减轻生活习惯病的风险的方面出发，胰岛素抵抗的预防·改善也是重要的。

这样，如果能够有效地抑制GIP的话，就可以期待促进消化、改善胃积食、预防·改善肥胖或胰岛素抵抗等的效果。

根据至今的研究，作为阻碍GIP功能的物质已知有3-溴-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇（BMPP）和吡唑并嘧啶化合物。另外，作为抑制餐后GIP的分泌的物质，已知有瓜尔胶等（参照专利文献1和2、非专利文献5～10）。然而，这些物质在安全性和效果方面不充分。

胰岛素是由胰脏的胰岛β细胞分泌的肽激素的一种，并且起到降低上升的血糖值保持正常值的作用。作为主要的生理作用，可以列举在肌肉组织中促进糖、氨基酸等的吸收、促进蛋白质的合成；在脂肪组织中促进糖的吸收和利用、促进脂肪合成和抑制脂肪分解·燃烧、促进蛋白质的合成等。

胰岛素的分泌主要通过葡萄糖来促进。通过进餐等体内摄取糖血糖值（血中葡萄糖浓度）上升，为了降低上升的血糖值，分泌胰岛素从而血中胰岛素浓度上升。这样可以说胰岛素的分泌对于保持血糖值在一定的值、防止糖尿病非常重要。

但是，另一方面，已知如果由高血糖状态导致胰岛素的分泌持续，则在作为胰岛素的目标内脏器官的骨骼肌、肝脏、脂肪组织中产生胰岛素抵抗。如果产生胰岛素抵抗，要补充血糖降低作用的不足就要从胰脏中进一步更多地分泌胰岛素。如果重复这样的胰岛素的过量分泌，最终胰脏会疲劳，来自胰岛β细胞的胰岛素分泌能力本身降低。另一方面，各目标内脏器官的胰岛素抵抗成为已增大的状态。而且，已知如果在活体内的一系列胰岛素工作机构不能良好地工作，则导致容易患糖尿病等的生活习惯病的体质，加剧罹患肥胖或者II型糖尿病（高血压症）等（非专利文献11）。

至此，认为血中胰岛素分泌量依赖于血糖值，即糖质的摄取量而变化。但是，近年来，报道了认识到血中胰岛素浓度的上升不仅与糖质的摄取，还与脂质的摄取也有相关关系（参照专利文献3）。根据专利文献3，确认了在同时摄取了糖质和脂质的情况下，超过单独摄取糖质的情况下胰岛素的分泌量，引起过量的胰岛素分泌。进一步，还确认了通过这样同时摄取糖和脂质引起的过量胰岛素分泌是与肥胖相关性高的因素。

另一方面，还报道了高血糖或者高脂血症本身是心血管事件的独立危险因素（非专利文献12、13）。另外，对于高血糖，报道了虽然空腹时高血糖与循环器官疾病导致死亡的几率的相关性低，但是，在糖耐量试验（OGTT）2小时值为200mg/dL以上的高血糖者中，其血糖值与循环器官疾病导致死亡的几率的相关性高（非专利文献13）。进一步，还报告有在高血糖的状态下培养血管内皮细胞的情况下，断续地处于高血糖的状态的情况比持续地处于高血糖的状态的情况更高频率地发生细胞凋亡（非专利文献14）。

进一步，相比于健康人，在I型糖尿病中胰岛素分泌低，在II型糖尿病中有餐后早期胰岛素分泌反应低的特征。健康人的餐后血糖值通过胰岛素进行调节，通常根据进餐反应不会上升到高于7.8mmol/L（140mg/dL），一般在2～3小时以内回到进餐前的值（非专利文献15、16）。然而，在胰岛素作用降低的I型和II型糖尿病患者中，确认有极其频繁的餐后高血糖现象。进一步，餐后高血糖是比进行性胰岛素作用降低或β细胞功能（胰岛素分泌降低）这样临床明显的糖尿病更早产生的现象，因此，防止餐后高血糖被认为是与糖尿病、动脉硬化症的预防相关。