[发明专利]增强受到危害的组织的氧合的方法

说明书

技术领域

本申请涉及特定的聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物作为治疗剂以增强受到危害的组织的氧合的用途。

定义

本文所用的单数形式术语“a”、“an”和“the”定义为一个(种)或多个(种)，并且包括其复数形式，除非根据上下文是不恰当的。

本文所用的术语“有效量”定义为组合物的下述量，当将其施与人或动物时改善输血并增加组织氧合。

本文所用的术语“患者”定义为人类受试者或兽医医治的受试者。

本文所用的术语“输血”定义为涉及输注血细胞的任何方法，包括血浆分离置换法(apheresis)。

本文所用的术语“受到危害的组织”定义为具有减少的氧合或氧合低于正常个体的组织。

背景技术

组织灌注

本技术领域众所周知，组织灌注在创伤期间是至关重要的。例如，在1922年，Blalock将休克定义为组织灌注失败。在创伤和术后休克的最初血流动力学危机期间，患者经历了心输出量和耗氧量减少。当发展出连续监测时，在初始低血压危机之前即观察到耗氧量下降，随后为心输出量和耗氧量的补偿性增加。这一增加在活下来的个体中比死亡个体中更大。其他研究者报告了在脓毒症、创伤和术后休克的患者中有类似的耗氧量变化。此外，前瞻性试验表明当通过流体和影响肌收缩力的治疗(inotropic therapy)增加耗氧量时，生存得以提高(见，例如，Shoemaker,W.C.,P.L.Appel,和H.B.Kram.1992.Role of oxygen debt in the development of organ failure sepsis,and death in high-risk surgical patients.Chest 102:208-215)。

手术创伤期间和紧随其后的耗氧量减少是由血流不足或血流分布不良以及组织灌注减少引起的。这将产生氧气短缺，其可从测得的耗氧量减去对温度和麻醉校正的从患者自身的术前值估测的氧气需要量进行计算。在随后出现多器官功能衰竭的患者中组织氧气短缺比正常恢复的患者中的更大。在致死病例中，其氧气短缺的幅度和持续时间比从多器官功能衰竭存活和恢复的患者的更大。此外，氧债的极早出现表明减少的组织氧合是导致器官衰竭和死亡的主要事件。

此外，前瞻性临床试验表明，在创伤患者中以增加耗氧量为目标的治疗降低了死亡率，尤其是当耗氧量保持在超正常值时更是如此。因此证据表明，在面对增加的代谢需要时，由不良分布或不充分的组织灌注所导致的组织氧合减少是产生器官衰竭和死亡的早期致病机理。不充分灌注的可能促进(contributing)影响包括(a)来自麻醉剂的心肌抑制和代谢抑制；(b)延迟或未能赶上体液和血液的损失；(c)由神经机制引起的血管收缩不均；(d)由于贫血导致的预先存在的限制；(e)慢性心脏、呼吸和肾功能不足；(f)细胞因子、类花生酸类物质和其他化学介质；以及(g)不足的心脏和呼吸代偿响应。这些中的前三个可能是最重要的。数据表明，减少的组织氧合与随后的器官衰竭和死亡直接相关。

许多研究已经描述了导致多器官衰竭或与多器官衰竭有关的系列复杂变化。基本问题是鉴定导致特定器官系统衰竭的根本致病机制和可能的介质，从而使治疗可以适当地针对首要问题。许多因素影响循环功能和代谢，如年龄、创伤、脓毒症、应激、营养、包括糖尿病在内的代谢性疾病、药物、麻醉剂、药物滥用、血容量不足以及其他相关疾病。这些和许多其它影响可能会限制循环补偿。然而，常见的途径是耗氧的欠债量与器官衰竭和结果有关。此外，氧债是在致命和非致命器官衰竭中观察到的最早循环事件。

评估组织氧合和微血管功能的方法和工具已经取得了很大的进展。耗氧量测量与应用经皮、结膜以及皮下氧传感器的组织氧张力测量是一致的。这些研究增加了支持组织缺氧为导致器官衰竭和死亡的首要基础生理事件的证据。增加的心输出量、氧输送和耗氧量可能是基础组织缺氧的生理补偿。