[发明专利]狂犬病糖蛋白病毒样颗粒(VLP)

说明书

一般而言，本发明涉及包含狂犬病病毒(RV)糖蛋白(G蛋白)的病毒样颗粒(VLP)及其生成和使用方法，包括用于治疗和/或预防狂犬病病毒感染的免疫原性组合物诸如疫苗。

对相关申请的交叉引用

本申请要求2011年11月5日提交的美国临时申请No.61/410,767的权益，其公开内容在此通过提及完整并入用于所有目的。

电子提交的文本文件的描述

随本文电子提交的文本文件的内容通过提及完整并入本文：序列表的计算机可读形式拷贝(文件名：NOVV_047_01WO_SeqList_ST25.txt，记录日期：2011年11月7日，文件大小7千字节)。

发明领域

一般而言，本发明涉及包含狂犬病病毒(RV)糖蛋白(G蛋白)的病毒样颗粒(VLP)及其生成和使用方法，包括用于治疗和/或预防狂犬病病毒感染的免疫原性组合物诸如疫苗。

发明背景

狂犬病病毒(RV)是弹状病毒科(Rhabdoviridae)科的一种非分段负链RNA病毒，并且在人和动物中诱导致命性神经病学疾病。每年报告超过70,000例人死亡，并且数百万其他人需要保留后治疗。虽然已经在狂犬病预防和治疗方面做出相当大的进展，但是该疾病仍然是公共健康的一项主要威胁，而且在世界范围继续引起许多人死亡。犬在亚洲、非洲和拉丁美洲仍然是最重要的贮主，在那里发生大多数人狂犬病病例。在发达国家，人狂犬病在过去50年期间主要由于宠物动物的常规疫苗接种而已经显著下降。然而，经由暴露于野生动物的狂犬病传播已经作为疾病的一种主要原因出现。在美国，已经在野生动物中报告了超过90%的动物狂犬病病例，代表不断的公共健康威胁。在过去十年中的大多数人病例已经与存在于蝙蝠，特别是银发蝙蝠(silver-haired bat)中的RV联系起来。

狂犬病病毒具有两种主要的结构组分：螺旋核糖核蛋白核心(RNP)和围绕的包膜。狂犬病基因组编码5种蛋白质：核蛋白(N)、磷蛋白(P)、基质蛋白(M)、糖蛋白(G)和聚合酶(大蛋白)(L)。野生型狂犬病基因组中的基因次序是3’-N-P-M-G-L-5’。N、L和P蛋白与核心RNP复合物联合。RNP复合物由通过与聚合酶L和P蛋白组合的N壳体化的RNA基因组构成。此复合物充当病毒转录和复制的模板。RV的病毒包膜组分由跨膜糖蛋白(G)和基质(M)蛋白组成。糖蛋白形成约400个三聚体刺突，其在病毒表面上紧密排列。M蛋白与包膜和RNP两者联合，并且可以是狂犬病病毒装配的中心蛋白。

如上文记录的，狂犬病在世界范围仍然是一种主要的公共健康威胁。控制狂犬病并且保护人类免于狂犬病需要几种控制策略，诸如宠物动物和野生动物携带者的常规疫苗接种、对有风险的人的暴露前免疫、和受到患狂犬病的动物咬伤的人的暴露后处理。虽然自细胞培养物制备的灭活狂犬病病毒(RV)疫苗是安全且耐受良好的，但是它们具有多种缺点。它们难以制造，难以贮存，具有较低的免疫原性，而且需要多次注射。此外，它们是昂贵的，并且如此是发展中国家需要疫苗的大多数人力不能及的。另外，这些灭活的疫苗通常包含可引起不想要的副作用的佐剂。如此，需要更安全的、更便宜的、且更有效的RV疫苗。

本申请通过开发用于生成包含狂犬病糖蛋白(G)的病毒样颗粒(VLP)的新颖方法来解决此需要。

发明概述

本发明涉及在用于治疗和预防狂犬病病毒感染的疫苗中使用的狂犬病病毒(RV)病毒样颗粒(VLP)。本发明的RV VLP具有在哺乳动物受试者中诱导针对狂犬病病毒的有力免疫应答的潜力。