[发明专利]抗菌氨基糖苷类类似物

说明书

相关申请的引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2010年11月17日提交的申请号为61/414,762的美国临时专利申请以及于2011年7月7日提交的申请号为61/505,371的美国临时专利申请的权益。前述申请通过引用整体合并到本申请中。

政府利益声明

本发明是根据由国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的编号为HHSN272200800043C的合同在政府支持下完成的。政府享有本发明的有某些权利。

背景

技术领域

本申请涉及新型氨基糖苷类化合物及其制备方法以及所述氨基糖苷类化合物作为治疗剂或预防剂应用的方法。

相关领域的描述

现代药物开发中特别关注于开发通过与RNA结合起作用的新型低分子量药物。RNA作为DNA和蛋白之间的信使，被认为是无显著结构复杂性的完全柔性分子。新近研究已揭示RNA结构中令人惊讶的复杂性。RNA具有与蛋白相当的结构复杂性，而非类似DNA的简单基序。基因组测序揭示蛋白的序列以及编码这些序列的mRNA。自从使用RNA模板合成蛋白以来，可以通过首先干扰mRNA的翻译来阻止这些蛋白的生产，从而抑制这些蛋白。因为蛋白和RNA都是潜在的药物靶向位点，由基因组测序工作揭示的靶点的数量有效地增加了一倍。这些观察结构开启了用小分子靶向RNA的制药工业的机遇的新世界。

传统药物开发集中于作为干预靶点的蛋白。蛋白极难分离并纯化成用于药物筛选试验中的适当的形式。许多蛋白需要翻译后修饰，而翻译后修饰仅在特定条件下在特定细胞类型中发生。蛋白折叠成具有疏水核而在表面上具有亲水和带电基团的球状结构域。多个亚基常常形成复合物，其可能是有效的药物筛选所需要的。膜蛋白通常需要嵌入膜中以保持它们适当的形状。可以用于药物筛选的蛋白的最小实用单位是球状结构域。去除单个α螺旋或β折叠的转角以及将其用于药物筛选的想法是不实际的，因为只有完整的蛋白可以具有用于药物结合的适当的三维形状。用于筛选的生物活性蛋白的制备是传统高通量筛选中的主要限制因素。很多时候，高通量筛选工作中的限制试剂是蛋白的生物活性形式，其可能也是相当昂贵的。

为了筛选以发现结合RNA靶点的化合物，用于蛋白的传统方法可能被新方法取代。所有的RNA在它们的溶解性、合成便易性或分析中的应用方面基本上是相同的。RNA的物理性质独立于它们编码的蛋白。RNA可以很容易地通过化学合成或酶合成进行大量制备并且在体内不被大量修改。关于RNA，用于药物结合的最小实用单位是功能性亚域。RNA中的功能性亚域是片段，其在从较大的RNA除去和进行分离研究时保持其生物相关形状和蛋白-结合或RNA-结合性质。RNA功能性亚域的尺寸和组成使其更容易进行酶合成或化学合成。结构生物学界已在通过诸如NMR光谱的技术鉴定功能性RNA亚域以便促进结构研究的方面累积了重要经验。例如，16S rRNA的解码区域(A-位点)的小类似物已被鉴定为仅含有必需区域，并且已表明以与完整核糖体相同的方式结合抗生素。

RNA上的结合位点具有亲水性并且与蛋白相比相对开放。基于形状的小分子识别的潜力通过RNA的变形性增强。分子与特异性RNA靶点的结合可以通过相对刚性的支架的球状构象和带电荷基团、芳族基团和氢键结合基团的分布来确定。正确放置的正电荷被认为是重要的，因为远程静电相互作用可以用于引导分子以适当的晶向进入结合袋中。在露出核碱基的结构中，与芳族官能团的堆积作用可以有助于结合作用。RNA的大沟提供用于与配体进行特异性氢键结合的许多位点。这些包括腺苷和鸟苷的芳族N7氮原子、尿苷和鸟苷的O4和O6氧原子以及腺苷和胞苷的胺。RNA的结构和顺序的多样性表明可以在创建对其靶点具有高亲和力和特异性的配体。

尽管目前对RNA结构和折叠以及通过其它配体识别RNA的模式的理解远不是全面性的，但在过去十年中已取得了显著的进步(参见，例如，Chow,C.S.；Bogdan,F.M.，Chem.Rev.，1997，97，1489和Wallis,M.G.；Schroeder,R.，Prog.Biophys.Molec.Biol.1997，67，141)。尽管RNA在细菌的复制方面起到核心作用，但是以这些病原体的这些关键性RNA位点为靶向的药物仍是稀缺的。日益增加的细菌对抗生素的耐药性的问题使寻找新型RNA结合剂变得至关重要。