[发明专利]具有所限定粒径的纯的非多晶型的结晶胆汁酸的优化合成

权利要求书

1.一种Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA，或其药学上可接受的盐的化学纯的多晶物，其中化学杂质的总量是小于0.5%，并且至少60%的所述多晶物的颗粒具有<10μm的尺寸。

2.权利要求1所述的多晶物，其中化学杂质的总量是小于0.1%。

3.权利要求2所述的多晶物，其中化学杂质的总量是小于0.05%。

4.权利要求1-3中任一所述的多晶物，其是热力学稳定的。

5.权利要求1-4中任一所述的多晶物，其中所述Nor-UDCA、Bis-nor-UDCA，或其药学上可接受的盐是其无水形式。

6.权利要求1-5中任一所述的多晶物，其以在11.9、14.4、15.3、15.8和16.6±0.2度的20的XRPD峰表征。

7.权利要求6所述的多晶物，其以如图5所示的XRPD图谱表征。

8.权利要求1-7中任一所述的多晶物，其不包含可检测量的无定形Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA。

9.权利要求1-8中任一所述的多晶物，其具有小于10μm的体积加权平均颗粒直径D50。

10.权利要求1-9中任一所述的多晶物，其具有小于30μm的体积加权平均颗粒直径D95。

11.一种药物组合物，其包含权利要求1-10中任一所述的多晶物。

12.权利要求11所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的粒径分布包括至少60%的颗粒具有<10μm的尺寸。

13.权利要求1-10中任一所述的多晶物，或权利要求11或12所述的药物组合物，用于胆汁淤积性肝病的治疗。

14.权利要求13所述多晶物或所述药物组合物，其中所述胆汁淤积性肝病选自由原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、自身免疫性肝炎（AIH）和重叠综合征，包括AIH重叠综合征组成的组。

15.权利要求1-10中任一所述的多晶物，或权利要求11或12所述的药物组合物，用于代谢性肝病和/或动脉硬化的治疗。

16.权利要求15所述的多晶物或所述药物组合物，其中，所述代谢性肝病是非酒精性脂肪性肝炎。

17.权利要求15所述的多晶物或所述药物组合物，其中，所述代谢性肝病是酒精性脂肪性肝炎。

18.权利要求11-17中任一所述的药物组合物，其被配制用于口服、非肠道、皮下、静脉内、肌内、鼻腔、表皮或直肠给药。

19.权利要求11-18中任一所述的药物组合物，其包括一种或多种药学上可接受的辅料。

20.一种制备Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA，或其药学上可接受的盐的纯的多晶物的方法，包括以下步骤：

-将Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA的钾盐结晶；和

-任选地将所述钾盐溶解于溶剂中并酸化所述溶液以得到纯的Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA。

21.权利要求20所述的方法，其中所述的溶剂是水和丙酮的混合物，并且其中所述沉淀是通过酸化所述溶液至pH值为1-2的范围内进行的。

22.权利要求20或21所述的方法，还包括以下步骤：

（a）将式（A）的化合物，

（A）

转化成式（B）的化合物

（B）;

（b）将式（B）的化合物转化为式（C）的化合物

（C）;

（c）将式（C）的化合物转化为式（D）的化合物粗晶

（D）;和

（d）在该环境下用KOH处理式（D）的粗晶、以使Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA的钾盐结晶;

其中n是0或1。

23.权利要求20-22中任一所述的方法，其特征在于，其不包括研磨步骤和/或微细化步骤。