[发明专利]控制释放粘膜粘合系统

说明书

发明人:Susan R.Mallery,Peter E.Larsen,

Gary D.Stoner,Steven R.Schwendenman,Kashappa-Goud Desai

相关申请的交叉参考

本申请要求2010年11月15日提交的美国临时专利申请61/413,982，其全部内容明确引入本文作为参考。

关于联邦资助研究的声明

本发明并非在任何政府资助下完成，政府对本发明没有权益。

本发明的技术领域和工业应用

本发明涉及用于口腔癌和癌前期病损的化学预防的配制物，及用于制备所述配制物的方法。

具体而言，本发明涉及含疏水性配制物(例如芬维A胺)的生物粘附凝胶，其为用于口腔癌和癌前期病损的化学预防的局部递送而配制。本发明还涉及稳定和增强配制物的化学预防组分的功效的方法。

发明背景

头部和颈部鳞状细胞癌(HNSCC)是世界范围内的健康问题，今年将影响约36,000美国人，死亡将超过7,000例。尽管广泛研究和采用了治疗进展例如放射增强，但患有HNSCC的人预后仍然是所有实体瘤中最低的。

在癌前期阶段使用有效的化学预防剂进行干预治疗以预防发展或诱导消退会极大地改善临床结果。类似于其它表面源的恶性肿瘤，初始的头部和颈部上皮在转化为明显的癌之前会经历进行性的生长紊乱(多个阶段的上皮发育异常)。此外，许多此类发育异常的病损在可见的粘膜中出现，使得局部施用和病损进展的直接临床监测可行。尽管进行了完全的外科手术切除，但许多此类发育异常的病损会复发；迫使进行连续手术，并增加了患者关于癌症发展的焦虑。

对于通过使用粘膜粘合贴剂局部递送治疗剂以治疗或预防口腔癌而言，颊粘膜是有吸引力的位点。然而，由于颊粘膜的屏障特性，该施用途径的益处可能会受到限制。因为颊粘膜是曝露于多种外来物质的组织，颊粘膜显著的屏障特性可妨碍治疗活性化合物的输送。

例如，由于能更好的分配至组织中，log P为1.6–3.3的小的脂溶性药物分子通常被认为渗透良好。然而，对于log P超过3.5的高度脂溶性药物而言，由于它们的水溶性有限，观察到渗透性下降。事实上，大多数更被熟知的增强药物透过皮肤能力的物质也改善化合物透过颊粘膜的转运。

为增加药物的渗透，化学途径例如使用化学渗透促进剂(例如，表面活性剂、胆汁盐类和脂肪酸类)仅可适用于贴剂制剂。然而，仍然需要能容易渗透颊粘膜屏障的配制物。

发明概述

在第一个广泛的方面，本文提供了配制物，其包含:至少一种粘膜粘合材料；至少一种retinide组合物或其可药用盐；和至少一种所选择的用于增强retinide组合物透过粘膜的渗透的经粘膜渗透促进剂；以及，任选地包含至少一种用于增强retinide组合物从粘膜粘合材料释放的增溶剂。

在另一个广泛的方面，本文提供了配制物，其包含:至少一种粘膜粘合材料；至少一种retinide治疗剂；和至少一种经粘膜渗透促进剂，其选自丙二醇(PG)和萜或类萜组合物中的一种或多种；以及，任选地包含至少一种增溶剂。

在另一个广泛的方面，本文提供了配制物，其包含:至少一种有效量的药用活性的芬维A胺组合物和至少一种选自丙二醇(PG)和薄荷醇的经粘膜渗透促进剂。

在另一个广泛的方面，本文提供了配制物，其包含:至少一种有效量的药用活性的芬维A胺组合物和包括丙二醇(PG)和薄荷醇的经粘膜渗透促进剂。

在某些实施方案中，所述配制物包含约1wt%至约2.5wt%的PG和1wt%至约5wt%的薄荷醇。

在某些实施方案中，所述配制物包含约1wt%至约2.5wt%的PG和约5wt%的薄荷醇。

在某些实施方案中，所述配制物包含约1wt%的PG和约5wt%的薄荷醇。

在某些实施方案中，所述配制物包含约2.5wt%的PG和约5wt%的薄荷醇。

在某些实施方案中，使所述药用活性的芬维A胺组合物和至少一种渗透促进剂适合与至少一种普通的粘膜接触。

在某些实施方案中，所述粘膜是颊粘膜。

在另一个广泛的方面，本文提供了经粘膜系统，其至少包括包含本文概述的配制物的药物释放层、至少一种生物粘附材料和至少一种背衬材料。

在另一个广泛的方面，本文提供了方法，其包括:i)提供包含本文一般描述的配制物的经粘膜系统；向受试者的粘膜施用经粘膜系统；和，保持经粘膜系统与粘膜接触达治疗有效期的时期；以及任选地当达到期望疗效时除去经粘膜系统。