[发明专利]固相萃取方法

说明书

发明的技术领域

本发明涉及放射化学，特别涉及放射性氟化化合物的制备方法。本发明的方法提供包含通过固相萃取(SPE)纯化的放射性氟化方法。

相关技术的说明

从WO 2010/109007已知放射性氟化三环吲哚化合物。这些化合物可用作以高亲和力与外周苯二氮?受体(PBR)结合的体内显像剂。化合物在给药后还具有良好的脑内吸收并良好地选择性与PBR结合。

已知异常PBR表达是多种疾病状态、特别是包含神经炎症的疾病状态的特征。PBR选择性配体——(R)-[¹¹C]PK11195提供中枢神经系统(CNS)炎症的一般指示剂。但是，(R)-[¹¹C]PK11195已知具有高的蛋白结合，低的特异性结合至非特异性结合。此外，未知其放射性标记代谢产物的作用，并且结合的量化需要复杂的模型化。因此由WO 2010/109007公开类型的放射性氟化三环吲哚化合物随时准备提供可用于诊断和监测多种疾病状态的改良的PBR选择性体内显像剂。

在WO 2010/109007的实验实施例中描述了放射性标记三环吲哚化合物的制备，包括用高效液相层析(HPLC)纯化化合物。HPLC需要柱、高压泵和紫外线检测器，这是相对复杂的系统。

特别地，[¹⁸F]-放射性示踪剂现在经常方便地通过自动放射性合成装置如来自GE Healthcare Ltd的Tracerlab^TM和FASTlab^TM制备。对于合成仪如FASTlab^TM，将其中进行放射化学的单次使用即抛盒装在装置上。盒正常包括流体通道、反应容器和用于接收试剂管瓶的口，理想地包括用于放射性合成后净化步骤的固相萃取(SPE)小柱。WO 2010/109007公开了其中教导的获得放射性标记三环吲哚化合物的优选方法是通过使用自动合成仪，其中纯化优选通过固相萃取(SPE)进行。但是，未描述具体方法。

期望具有用于制备¹⁸F-标记三环吲哚化合物的优化方法，其中包括纯化在内的所有步骤都被设计为通过自动合成仪进行。

发明概述

本发明提供制备¹⁸F-标记三环吲哚化合物的方法，其中纯化通过固相萃取(SPE)而不是HPLC进行。该方法特别适合于在适合以自动合成仪方式使用的盒上实施放射性氟化方法。除了放射性氟化方法以外，本发明提供经设计以在自动合成仪上实施该方法的盒。

发明详述

在一个实施方案中本发明涉及获得式I放射性氟化化合物的方法：

　(I)

其中：

R¹是氢、卤代基或C_1-3烷氧基；

R²和R³独立是甲基、乙基或苄基，或者与它们连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基或吗啉基环；

Y¹是CH₂、CH₂-CH₂、CH(CH₃)-CH₂或CH₂-CH₂-CH₂；和

n是1、2或3。

其中所述方法包含：

(i)提供式Ia的前体化合物：

　(Ia)

其中R^1a-3a、Y^1a和m分别如关于式I的R^1-3、Y¹和n限定并各自与R^1-3、Y¹和n相同，LG是具有式-O-SO₂-R^4a的磺酸根离去基团，其中R^4a是卤素、直链或支链C_1-10烷基、直链或支链C_1-10卤代烷基和C_6-10芳基；

(ii)使所述式Ia前体化合物与合适的[¹⁸F]-氟离子源反应；

(iii)纯化在步骤(ii)获得的反应混合物，其中所述纯化步骤包含：

(a)提供一个或多个固相萃取(SPE)小柱，其中吸附剂包含具有10-120μm直径的颗粒和键合烃；

(b)调节所述一个或多个SPE小柱；