[发明专利]茉莉酮酸酯治疗膀胱功能障碍的用途

说明书

技术领域

本发明提供用于在哺乳动物(特别是人)中治疗膀胱功能障碍特别是膀胱过度活动症(overactive bladder)的包含茉莉酮酸酯的制剂或组合物，以及茉莉酮酸酯用于治疗膀胱功能障碍的用途。

背景技术

膀胱功能障碍

膀胱功能障碍是由膀胱组织的功能异常引起的，导致排尿困难、尿急、尿频和夜尿(nocturinia)的刺激性症状，以及流速降低、尿不尽、排尿犹豫和排尿时间增加的阻塞性症状。一种类型的膀胱功能障碍为膀胱过度活动症。这可以归因于许多因素。

膀胱过度活动症的一种此类病cause因是良性前列腺增生(BPH)，其为老年男性中的一种常见病症。约80%的50岁以上的男性患有不同程度的继发于BPH的膀胱出口阻塞(urinary bladder outlet obstruction)(Levin等人，1999,Urology53:446-450)。膀胱功能障碍症状与增大的前列腺对尿道的作用(其产生部分尿道阻塞)有关。

由增大的前列腺引发的尿道阻塞引起由三个细胞过程介导的膀胱代偿性变化，包括膀胱壁厚度增加、顺应性降低以及逼尿肌去神经(detrusor denervation)，所述三个细胞过程为：1)降低的神经密度；2)线粒体功能障碍；以及3)涉及Ca²⁺ATP酶功能障碍的来自肌质网的钙存储和释放的调节异常(参见例如US2003/0187059)。

患有良性前列腺增生(BPH)介导的膀胱功能障碍的男性膀胱样品的Ca²⁺ATP酶活性比未患有阻塞性症状的相似年龄的男性中获得的膀胱样品的Ca²⁺ATP酶水平低约40%(Levin等人,1999,Urology53:446-450)。与部分出口阻塞相关的收缩功能障碍(contractile dysfunction)与中断的肌质网(SR)Ca²⁺存储释放基制相关联，并且收缩功能障碍的程度与肌质内质网钙ATP酶(SERCA)的降解成正比，如使用酶活性分析和蛋白印迹分析所示的那样(参见例如Zhao等人,1997,Urology49:293-300)。

女性中的膀胱功能障碍特别是膀胱过度活动症更特别是失禁和较差的逼尿肌收缩均随着年龄增加而增加(在Li等人,2009,Urology,74:691-697中评述)。由美国泌尿疾病基金会(American Foundation for Urologic Disease)的膀胱健康委员会(Bladder Health Council)所提供的研究表明，失禁影响超过一千万的美国人，85%为女性，并且影响超过20%的年龄在45岁以上的女性，而且该数量随年龄增加而增加。

在女性中，雌性激素的变化被认为在介导膀胱过度活动症的症状(例如包括失禁、尿急和尿频)方面发挥主要作用，这归因于观察到的在低雌激素状态中尿道和盆骨底肌肉的无力以及不活跃的逼尿肌平滑肌收缩。功能障碍的可能解释是雌激素水平和流向膀胱与尿道组织的血流之间具有直接关系，其增加自由基生成和氧化性损伤。作为流向膀胱和尿道的血流减少的结果，与雌激素水平相关的氧化性损伤能够解释在低雌激素水平如绝经期中与膀胱和尿道有关的Ca²⁺ATP酶活性降低。切除卵巢(OX)的兔子在28天之后，肌肉和粘膜二者的总Ca²⁺ATP酶活性显著降低，表明在OX之后钙存储和释放受损(Li等人,2009,Urology74:691-697)。

导致膀胱功能障碍的出口阻塞的其它病因包括但不限于膀胱颈的癌症、硬化或纤维化、尿道结构疾病(urethral structure disease)、尿道瓣膜以及平滑肌和横纹括约肌协动失调(striated sphincter dyssynergia)(在US2006/0234939中评述)。此外，儿童可能患有先天性尿道阻塞(US6,191,156)。

膀胱过度活动症还可能作为由包括但不限于中风、帕金森氏病、糖尿病、多发性硬化、周围神经病变或脊髓损伤的病症导致的神经损伤的结果而发生。