[发明专利]合成取代的氨基环己酮衍生物的方法

说明书

本发明涉及合成取代的氨基环己酮衍生物的方法。

从WO2004/043967中已知取代的氨基环己酮衍生物是合成螺环环己烷衍生物的重要中间体。还已知的是一些螺环环己烷衍生物具有对于μ-阿片受体和ORL1受体的亲合性，并且适于作为药物(特别是用于治疗中枢神经系统紊乱的疼痛的药物)中的活性成分。

WO2004/043967中所述的用于合成相应的取代的氨基环己酮中间体的生产方法需要使用氰化物盐。

另外的生产方法(其包括使用氰化物盐)从WO2008/101660、WO2008/009416、Lednicer，J.Med.Chem.1981，24，341-346和Lednicer，J.Med.Chem.1979，22，1157-1158中是已知的。

其他生产方法包括使用叠氮化物盐(WO2006/010095、WO2006/010094、WO2005/070407)。

另外一种已知的生产方法包括8个合成阶段，并且也需要在库尔修斯反应范围内使用叠氮化物盐(Lednicer等人，J.Med.Chem.1980，23，424-430)。

但是，使用氰化物盐或叠氮化物盐是不利的，这尤其是因为商业规模的生产由于职业安全和环保等原因而受到阻碍。

需要生产取代的氨基环己酮衍生物的方法，其提供了超过常规方法的优点，并且其特别是不需要使用氰化物盐或叠氮化物盐。

因此本发明的目标是提供一种改进的生产取代的氨基环己酮衍生物的方法。该方法应当以克和在可能的情况下以千克的规模进行，并且不应当使用氰化物盐和应当能够以尽可能少的合成阶段，以成本有效的方式和良好的产率来进行。

这个目标是通过权利要求的主题来实现的。

已经令人惊讶的发现通式(IV)的取代的氨基环己酮衍生物的合成可以通过这样的方法来实现，

其中

R¹代表-H或-CH₃，和

R²代表-H、-Cl或-F；

该方法包含以下步骤：

(b) 将式(II)的化合物与通式(VII)的有机锂化合物反应以形成通式(III)的化合物，

其中R²代表-H、-Cl或-F；

和通过氨基官能的任选的甲基化和缩酮官能的裂解，将通式(III)的化合物转化成通式(IV)的化合物。

已经令人惊讶的发现通式(IV)的化合物可以在很少的几个合成阶段中合成，并且具有良好的整体产率，不需要使用氰化物盐或叠氮化物盐。

已经令人惊讶的发现有机锂化合物可以直接加入到式(II)的亚胺中并由此可以避免WO2004/043967中所述的氨基腈中间阶段。

该有机锂化合物选自苯基锂、4-氟苯基锂和4-溴苯基锂；苯基锂是特别优选的，即，R²优选是H。

在一种优选的实施方案中，使用摩尔过量的式(II)的化合物。

在另一优选的实施方案中，使用摩尔过量的通式(VII)的有机锂化合物。

在另一优选的实施方案中，使用等摩尔量的式(II)的化合物和通式(VII)的有机锂化合物。

优选使用至少1.0当量的通式(VII)的有机锂化合物，更优选至少1.025当量，进一步更优选大约1.05当量，均基于式(II)的化合物的物质的量。

式(II)的化合物优选与通式(VII)的有机锂化合物，优选苯基锂，在惰性溶剂，优选在二丁醚、二乙醚、四氢呋喃或甲苯中反应。

式(II)的化合物优选与通式(VII)的有机锂化合物在最高200℃，更优选最高100℃，进一步更优选最高60℃的温度，最优选在0℃-35℃的温度，特别是在室温反应。

式(II)的化合物优选与通式(VII)的有机锂化合物在搅拌下反应。

在一种优选的实施方案中，提供式(II)的化合物，优选处于溶剂中，并且加入通式(VII)的有机锂化合物。

在另一优选的实施方案中，提供通式(VII)的有机锂化合物，优选处于溶剂中，并且加入式(II)的化合物。

在一种优选的实施方案中，通式(III)的化合物不经预先纯化就进一步反应。在另一优选的实施方案中，首先分离通式(III)的化合物，然后再将它进一步反应。

在本发明方法的一种优选的实施方案中，式(II)的化合物是通过以下步骤获得的：

(a) 使式(I)的化合物与甲胺反应

。