[发明专利]过敏性疾病的治疗方法

说明书

相关申请

本申请要求2010年10月1日提交的美国临时专利申请第61/388，957号和2011年4月1日提交的美国临时专利申请第61/470，837号的优先权和权益，各专利申请的全部内容通过引用全部纳入本文。

技术领域

本发明涉及一种Toll样受体8（TLR8）激动剂及其在过敏治疗或预防中的应用。

背景技术

在很多病症和相关症状下发生过敏，其可能是温和的、慢性的、急性的和/或威胁生命的。这些各种病理包括例如，过敏性哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、严重的食物过敏、慢性风疹和血管性水肿，以及过敏性休克的严重的生理病症。已知大量的抗原可作为过敏原，并且暴露于这些过敏原会导致过敏反应。常见的过敏原包括但不限于：蜂刺、青霉素、各种食物过敏、花粉、动物碎屑（尤其是室内尘螨、猫、狗和蟑螂）和真菌类过敏原。

过敏原与大量的常见和严重慢性呼吸疾病有关，并且过敏症状，特别是鼻塞和伴随的鼻腔导气管堵塞，对日常活动和整体生活质量有负面影响。过敏原隔离、药物治疗（例如，口服或鼻内抗组胺药物、鼻内胍乙酸、鼻内和口服减充血剂、和抗白三烯）和免疫治疗（皮下免疫原特异性免疫治疗、舌下或鼻内免疫治疗）组成了由ARIA（过敏性鼻炎及其对哮喘的影响，2008）指导方针推荐的对适度影响个体的治疗标准。然而，对于一些患者而言，过敏性鼻炎治疗中的副作用可能超过了疗效。药物疗法治疗可能会伴随着不想要的效果如中枢神经系统的镇静症状、识别损伤、晕眩和颤抖（抗组胺剂）；心动过速的心血管症状，心悸和高血压（减充血剂）；和其它影响如鼻腔刺激和流血与儿童中可能的骨骼生长抑制（皮质激素）。

近年来，治疗过敏性鼻炎的治疗选择增加了，但是大多数只是适度有效，并且经常无法令人满意。与此同时，过敏性鼻炎的发病率在全球范围内上升，在发达国家中上升最快。这一现象已归因于很多因素，包括工业化国家的环境条件、遗传和提高的卫生。流行病学数据显示了工业化与非工业化世界相比，过敏性疾病的发病率有显著差异，提示微生物与过敏性诱因存在关联。这个“卫生假说”提出与提高的公共卫生有关的缺少微生物接触会增强黏膜或皮肤表面的过敏性免疫特性并可以反映由微生物配体引发的局部先天免疫反应的改变。因此，强烈需要开发过敏性疾病的治疗。

刺激免疫系统，包括刺激先天和获得性免疫之一或两者，是能导致对宿主保护或者有害生理结果的复杂的现象。一个共同的免疫反应主题是使用识别微生物药剂的不变结构的所谓模式识别受体（PRR）。近年来对被认为引发和促进获得性免疫的先天免疫中机理的兴趣不断上升。推动这些兴趣部分是由于最近发现的称为Toll样受体（TLR）的高度保守模式识别受体蛋白家族，认为所述蛋白家族作为病原相关分子模式（PAMP）的受体参与先天免疫。因此对用于调节先天免疫的组合物和方法有巨大兴趣，因为它们可能影响对涉及自身免疫、炎症、过敏、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主病（GvHD）、感染、癌症和免疫缺陷病症的治疗方案。

通过TLR的先天免疫反应的刺激可以通过下调获得性免疫反应对过敏性疾病提供治疗益处。Toll样受体（TLR）是I型跨膜蛋白的一个家族，其体内活化引起涉及特定细胞因子、趋化因子和生长因子的先天免疫反应。虽然所有的TLR能够活化某些胞内信号分子，如核因子κB（NF-kB）和促分裂原活化蛋白激酶（MAP激酶），但是各TLR似乎独特释放特定的细胞因子和趋化因子。识别革兰氏阴性菌细胞壁上脂多糖（LPS）的TLR4是首先被评价为过敏性疾病治疗靶标的TLR家族之一。（一种从明尼苏达沙门菌(Salmonella minnesota)中得到的含有多种LPS的生物发酵产物）已经与注射的豚草过敏原成功组合以降低免疫治疗所需抗原注射的数目。