[发明专利]药物组合物

权利要求书

1.一种医药组合物，其包含颗粒，该等颗粒包含：

(a)式(I)所示的治疗化合物

其中

R₁是萘基或苯基，其中该苯基是藉由独立地选自下组的一或两个取代基取代：卤素原子；未经取代或经卤素原子、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；经独立地选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基及低级烷氧基低级烷基氨基的一或两个取代基取代的氨基；未经取代或经独立地选自低级烷基及低级烷基磺酰基的一或两个取代基取代的哌嗪基；2-氧代-吡咯啶基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；及三唑基；

R₂是O或S；

R₃是低级烷基；

R₄是未经取代或经卤素原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未经取代或经低级烷基取代的哌嗪基取代的吡啶基；未经取代或经低级烷氧基取代的嘧啶基；未经取代或经卤素原子取代的喹啉基；喹喔啉基；或经烷氧基取代的苯基；

R₅是氢原子或卤素原子；

n为0或1；

R₆是氧化基(oxido)；

条件规定若n=1，则带有基团R₆的N原子具有正电荷；

R₇是氢原子或氨基；

或其互变异构体，或其医药可接受盐，或水合物或溶剂化物，

(b)占该组合物的约15至约80重量%的量的至少一种非离子性表面活性剂，该表面活性剂是维生素E-TPGS，及

(c)选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的至少一种溶出增强剂。

2.如权利要求1的医药组合物，其中该式(I)所示治疗化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或其单甲苯磺酸盐。

3.如权利要求1的医药组合物，其中该式(I)化合物或其盐是以基于该组合物的总重量的约30至约60重量%的量存在。

4.如权利要求1的医药组合物，其中该至少一非离子性表面活性剂维生素E-TPGS是以该组合物的约15至约45重量%的量存在。

5.如权利要求1的医药组合物，其中该至少一种溶出增强剂是以该组合物的约1至约15重量%的量存在。

6.如权利要求1的医药组合物，其中该至少一种溶出增强剂是聚乙二醇。

7.如权利要求6的医药组合物，其中该至少一种溶出增强剂是PEG3350。

8.如权利要求1的医药组合物，其中该组合物配制成口服剂型，较佳地配制成胶囊或药囊。

9.如权利要求1的医药组合物，其中该医药组合物是过饱和系统。

10.一种制造如权利要求1的医药组合物的方法，其包含步骤(a)合并或混合式(I)所示治疗化合物、该组合物的约15至约80重量%的量的至少一种非离子性表面活性剂维生素E-TPGS及选自聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的至少一种溶出增强剂，(b)利用挤出机或其他适宜设备对该混合物进行造粒，同时将该混合物加热至比该维生素E-TPGS的熔点低的产物温度；及(c)将该等颗粒冷却至室温。

11.一种制造如权利要求1的医药组合物的方法，其包含步骤：(a)将非离子性表面活性剂维生素E-TPGS分成第一部分及第二部分，(b)合并或混合式(I)所示治疗化合物、该第一部分非离子性表面活性剂维生素E-TPGS及选自聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的溶出增强剂，(c)加热该第二部分非离子性表面活性剂维生素E-TPGS，(d)利用挤出机或其他适宜设备对该混合物实施造粒，同时将该第二部分非离子性表面活性剂维生素E-TPGS缓慢添加至该混合物及维持产物温度低于约38℃，及(e)将该等颗粒冷却至室温。

12.一种如权利要求1的医药组合物在治疗增殖性疾病或mTOR激酶依赖疾病中的用途。

13.如权利要求12的用途，其中该医药组合物以足以于对象血浆中提供约200至约70,000ng*h/mL的AUC的式(I)化合物或其互变异构体，或其医药可接受盐或水合物或溶剂化物的量给予。