[发明专利]钙传感受体活性化合物

说明书

发明领域

本发明涉及新的钙传感受体活性化合物、用于治疗的所述化合物、包含所述化合物的药物组合物、用所述化合物治疗疾病的方法以及所述化合物在制备药剂中的用途。

发明背景

钙传感受体(Calcium-sensing receptor，CaSR)是一种G蛋白偶联受体(GPCR)，其通过磷脂酶C的激活而发送信号，增加1，4，5-三磷酸肌醇和细胞溶质钙的水平。CaSR属于GPCR超家族的C亚家族，GPCR超家族还包括谷氨酸受体、γ-氨基丁酸(GABA)受体、信息素受体和气味感受器，它们均具有非常大的胞外结构域。该结构域带有高的负电荷，参与钙与其它带正电荷分子的结合。CaSR在甲状旁腺中发现，但是也已经在脑、肠、垂体、甲状腺、骨组织和肾脏中鉴定出[Brown，E.M.Calcium-Sensing Receptor.Primer of the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism，第5版，2003，American Society for Bone and Mineral Research，第17章，第111页；Drueke，T.E.Nephrol Dial Transplant(2004)19，v20-v26]。

钙传感受体(CaSR)检测细胞外钙浓度的变化并启动该细胞的功能性应答，即调节甲状旁腺素(PTH)的分泌。PTH的分泌通过作用于各种细胞如骨细胞和肾脏细胞而增加细胞外钙离子浓度；相反地，细胞外钙离子浓度通过作用于甲状旁腺细胞而抑制PTH的分泌。钙浓度和PTH水平之间的互反关系是钙内稳态维持的重要机制。

钙模拟活性(calcimimetic activity)相当于产生或引起通过细胞外钙离子(Ca²⁺)_e和细胞外镁离子(Mg²⁺)_e的浓度变化所观察到的生物应答的能力。

(Ca²⁺)_e和(Mg²⁺)_e离子在体内通过调节身体的许多生命机能所依赖的钙内稳态而发挥重要作用。因此，低血钙和高血钙(即其中(ca²⁺)_e离子低于或高于平均阈值的病症)对于许多功能如心脏、肾脏或肠功能具有重要影响。它们深度影响中枢神经系统(Chattopadhyay等人，Endocr.Review，第17卷，4，第289-307页(1996))。

已经证明：在毫摩尔浓度范围内的Ca²⁺和Mg²⁺离子以及Ba²⁺离子刺激CaSR。可以通过β-淀粉样肽诱导脑内CaSR活化，β-淀粉样肽参与神经变性痰病如阿尔茨海默病(Ye等人，J.Neurosci.，47，547-554，Res.1997)。

CaSR活性的失调与诸如以下的生物学紊乱相关：原发性和继发性甲状旁腺功能亢进、骨质疏松症、心血管疾病、胃肠疾病、内分泌疾病和神经变性疾病或者其中(Ca²⁺)_e离子异常高的一些癌症。

原发性甲状旁腺功能亢进(原发性HPT)的特征为PTH和血清钙的水平升高，其通常由甲状旁腺的腺瘤引起。其可导致骨疼痛和骨吸收过量。

继发性甲状旁腺功能亢进(继发性HPT)通常出现在肾功能降低的患者中，特征为PTH水平升高。其潜在原因很复杂，但是将维生素D转化为骨化三醇的能力降低和磷水平的升高在继发性HPT的发展中起重要作用。如果不进行治疗，继发性HPT的临床表现包括骨和关节疼痛以及肢体畸形[Harrington，P.E.和Fotsch，C.Calcium Sensing Receptor Activators：Calcimimetics.Current Medicinal Chemistry，2007，14，3027-3034]。