[发明专利]免疫原性肽在预防和/或治疗疾病中的应用

说明书

本发明描述含有被CD4+自然杀伤T(NKT)细胞识别的表位以增加活性的新型肽，所述新型肽用于感染性疾病、自体免疫性疾病、针对给予同种异体因子的免疫反应、变应性疾病、肿瘤治疗、预防移植排斥以及预防针对基因治疗或基因疫苗接种所用病毒蛋白的免疫。

技术领域

本发明涉及免疫原性肽及其在治疗感染性疾病、自体免疫性疾病、对同种异体因子、变应性疾病、肿瘤、移植排斥的免疫应答和针对基因治疗或基因疫苗接种所用病毒载体的免疫应答中的应用。

背景技术

哺乳动物中许多疾病的治疗受限于特异性药物的缺乏。

感染在胞内病原体感染中持续，因为识别和消除受感染细胞的免疫应答不全。许多病原体减少受所述病原体入侵的细胞中的分子(例如I型主要组织相容性复合物(I型MHC))表面表达，从而降低免疫系统引起溶细胞性免疫应答的能力，所述溶细胞性免疫应答在CD8+谱系的T淋巴细胞识别并由呈递抗原源性表位的I型MHC激活时引起。非常需要通过替代策略使溶细胞性的淋巴细胞能够消除受病原体入侵的细胞。所述策略已被提出(EP 2059 256)，其中，使用源自细胞内病原体并且偶联硫醇-氧化还原酶基序的II型限制性表位来引起诱导呈递关联表位的抗原呈递细胞(APC)凋亡的溶细胞性CD4+T细胞。然而，溶细胞性T细胞的替代亚组的招募与激活会呈现不同的可能性以增加对受胞内病原体感染的细胞的清除。

在自体免疫性疾病中，比如在针对给予同种异体因子的免疫应答以及在变应性疾病中，消除呈递源自自体抗原、同种异体因子或变应原的肽的细胞是有利的，从而阻止任何不需的免疫应答及因而的与所述不需要免疫应答相关联的疾病。在该情况下，来自自体抗原、同种异体因子或变应原的表位主要由II型MHC以及所述表位和II型决定簇激活的CD4+谱系T淋巴细胞之间形成的复合物呈递。这导致B淋巴细胞的激活和针对所述自体抗原、同种异体因子或变应原的抗体生成。引起通过细胞裂解消除APC的方法会阻止CD4+T细胞的激活并因而阻止抗体生成。所述策略已在专利申请WO 2008/017517A1中提出并描述，其中，分别使用连接硫醇-氧化还原酶基序的自体抗原或变应原或同种异体因子的II型限制性表位。通过暴露于偶联所述基序的II型限制性表位所引起的溶细胞性II型限制性CD4+T细胞诱导呈递关联表位的APC凋亡。然而，替代的溶细胞性T细胞的招募和激活会呈现有价值的选择性策略。

在肿瘤的情况中，细胞通过下调I型和II型MHC决定簇的表面表达来逃逸消除。因此，引起对肿瘤抗原特异的溶细胞性T细胞的任何策略将代表用于肿瘤治疗的更理想策略。WO 2009/101205指导使用由肿瘤来源抗原的II型限制性呈递激活的溶细胞性T细胞来消除肿瘤。然而，该方法受限于肿瘤对MHC II型决定簇的弱表达。

在移植排斥中，慢性排斥过程由所述移植物脱落的抗原的间接呈递驱动，并由受体抗原呈递细胞向他/她自身的T淋巴细胞呈递。所述间接呈递通过呈递移植物来源的表位(I型和II型表位)而发生。由I型MHC的移植物抗原呈递激活的CD8谱系T淋巴细胞向所述移植物迁移，其中，它们通过识别其直接位于移植细胞上的关联表位来介导排斥。然而，CD8细胞的激活需要由间接呈递移植物来源抗原通过II型MHC决定簇激活的CD4细胞的协助。WO2009/100505指导使用源自移植物并偶联硫醇-氢化还原酶基序的II型限制性T细胞表位能通过参与间接呈递的APC凋亡而消除。然而，很需要能生成另一亚组溶细胞性T细胞的选择性策略。

类似地，新型治疗方法例如基因治疗和基因疫苗接种严重受限于宿主对用于转基因或疫苗接种的病毒载体的免疫应答。在这两种情况中，源自病毒载体的抗原由用所述载体转导的细胞脱落，并由宿主APC向宿主淋巴细胞呈递(称为间接抗原呈递)。应注意，许多病毒载体不仅激活适应性免疫应答，引起特异性抗体生成和特异性T细胞激活，所述病毒载体还激活先天免疫系统。先天免疫的激活用作适应性应答的佐剂。WO 2009/101204指导，源自病毒载体并偶联硫醇-氧化还原酶基序的II型限制性表位能引起溶细胞性II型限制性CD4 T细胞的激活。然而，非常需要抑制激活先天免疫系统的替代策略。