[发明专利]丙型肝炎病毒感染的新疗法

说明书

本申请涉及与亲环素结合的、作为亲环素抑制剂的非免疫抑制性环孢素，特别涉及其在治疗丙肝病毒感染中的制药用途。

环孢素包括一类结构独特的、环状的、多重N-甲基化的十一肽，其普遍具有药理活性，特别是免疫抑制或抗炎活性。第一个被分离的环孢素是天然来源的真菌代谢物Ciclosporin或Cyclosporine，也被称作环孢素A(cyclosporine A，CsA)。

已鉴定出与亲环素强力结合但无免疫抑制性的环孢素。PCT/EP2004/009804、WO 2005/021028或WO 2006/071619公开了与亲环素结合的非免疫抑制性环孢素还被发现对丙肝病毒(HCV)具有抑制效果。在此引用WO 2006/038088全文作为参考，其中描述了阿拉泊韦用于HCV治疗的方法和组合物。阿拉泊韦(Alisporivir,Debio-025或DEB025或DEB)是亲环素(Cyp)抑制剂，它作为抗HCV药物的作用方式是通过抑制直接参与HCV复制的宿主蛋白，特别是亲环素A。

丙肝病毒(HCV)是有包膜的单链(+)RNA病毒，属于黄病毒(Flaviviridae)科中独立的丙型肝炎病毒(Hepacivirus)属。HCV导致急性和慢性的肝脏疾病，包括慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。全球超过1.7亿人受HCV慢性感染，由此面临发展成严重的威胁生命的肝脏疾病的增大的风险。

目前HCV病人的标准疗法由干扰素与利巴韦林的组合组成。治疗期和利巴韦林剂量取决于治疗对象的基因型。在标准疗法后基因型2和3的病人中持续病毒应答(SVR)达到80-90%，但基因型1的病人中只有40-50%。此外，较慢的应答被当作确定复发的重要参数。此外，副作用明显，包括肌肉痛、关节痛、头痛、发热、严重抑郁、白细胞减少和溶血性贫血。

因此，目前有很大一部分慢性HCV感染患者非常需要新的治疗模式，使他们实现SVR并阻止其慢性肝脏疾病的进一步发展。HCV的顽固性感染被认为是非甲型、非乙型肝炎的主要成因，其已被认为与例如慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌的肝脏疾病密切相关。这些肝病的发展是重要的公共健康问题。

尽管使用CsA和非免疫抑制性环孢素治疗HCV呈现积极效果，但仍有大量HCV患者用目前的标准疗法难以治疗。因此，除了现有疗法，仍存在着对HCV治疗方法和组合物的强大需求。

我们发现亲环素抑制剂，特别是阿拉泊韦，可被用来有效治疗HCV。尤其是我们发现，当每天两次使用阿拉泊韦时，对于丙型肝炎病毒基因型1、2、3或4的感染可获得满意的治疗效果。

阿拉泊韦对宿主而不是对病毒靶标发生作用，这种独特的特性提供至少两方面的临床意义，例如：不易出现对特定药物耐药突变，以及对所有HCV基因型有效。

因此，本发明提供了运用阿拉泊韦抗HCV治疗的新方法，特别是治疗所有基因型肝病毒感染患者的方法，包括对患者进行阿拉泊韦给药，给药量为约400到约600mg，每天两次。

本发明还提供了用于在患者中治疗或预防丙肝病毒感染或HCV所诱发病症的阿拉泊韦。

发明概述

进一步描述如下：

1.1在患者中预防或治疗丙肝感染或HCV诱发病症的方法，包括对所述患者进行阿拉泊韦给药，给药量为约400到约600mg，每天两次。

1.2抑制患者体内HCV复制的方法，包括阿拉泊韦给药，给药量为约400到约600mg，每天两次。

1.3预防或延迟移植接受者HCV感染复发的方法，包括对所述接受者进行阿拉泊韦给药，给药量为约400到约600mg，每天两次。

2.阿拉泊韦在制备用于上述定义的任意一种方法中的药物组合物中的用途。

3.阿拉泊韦在制备用于上述定义的任意一种方法中的药物中的用途。

4.用于上述任何一种方法中的药物组合物，其包含阿拉泊韦与一种或多种药学可接受的稀释剂或载体。

5.一种治疗方案，包括以约400到约600mg的量每天两次进行阿拉泊韦给药，且其中阿拉泊韦与标准疗法联合施用，或与一种或多种直接作用的抗病毒药联合施用。

6.一种包含药物组合物的包装物，其包含上述的阿拉泊韦以及指导所述组合物以约400到约600mg的量、每天两次方式给药的说明书。

7.一种治疗慢性丙肝感染的试剂盒。

本发明还涵盖了降低患者HCV RNA的方法，包括对该患者如下进行给药：阿拉泊韦，一种干扰素；以及利巴韦林，其中阿拉泊韦的用量是约400到约600mg、每天两次。