[发明专利]用于治疗去势抵抗性前列腺癌和成骨性骨转移的MET和VEGF的双重抑制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年9月27日提交的美国临时申请第61/386,959号和2011年5月2日提交的美国临时申请第61/481,671号的优先权，这些申请以引用的方式整体并入本文。

发明领域

本发明涉及用MET和VEGF的双重抑制剂治疗癌症，特别是去势抵抗性前列腺癌和成骨性骨转移。

发明背景

去势抵抗性前列腺癌(CRPC)是男性中癌症相关性死亡的一个主要原因。尽管CRPC的全身性疗法取得了进展，但存活期的提高仍然有限，并且几乎所有的患者都在约2年内死于此疾病。CRPC的发病率和死亡率的主要原因在于转移到骨骼，这在约90％的病例中发生。

骨转移是一种涉及到癌细胞和骨微环境的组分(包括成骨细胞、破骨细胞和内皮细胞)之间的相互作用的复杂过程。骨转移引起正常骨重建的局部破坏，并且病变通常显示倾向于成骨细胞(骨形成)或破骨细胞(骨吸收)活性。尽管大多数具有骨转移的CRPC患者显示两种病变类型兼有的特征，但前列腺癌骨转移通常为成骨性，其中存在非结构性骨的异常沉积，伴有骨折增加、脊髓压迫和严重骨痛。

受体酪氨酸激酶MET在细胞运动、增殖和存活中起重要作用，并且已显示其为肿瘤血管生成、侵袭和转移中的关键因子。已在原发性和转移性前列腺癌中观察到MET的突出表达，有证据表明相比之下骨转移中的表达水平比淋巴结转移或原发性肿瘤中高。

血管内皮生长因子(VEGF)和其在内皮细胞上的受体是肿瘤血管生成过程中的关键介体已得到广泛公认。在前列腺癌中，血浆或尿液中的VEGF升高与更短总生存期相关。VEGF还可能在肿瘤细胞的MET路径活化中通过结合神经菌毛素1(neuropilin-1)来起作用，神经菌毛素1经常在前列腺癌中上调并且似乎活化共受体复合物中的MET。靶向VEGF信号传导路径的试剂在CRPC患者中已显示一定程度的活性。

因此，依然需要用于治疗前列腺癌，包括CRPC和相关的成骨性骨转移的方法。

发明概述

这些和其它需要通过本发明得到满足，本发明涉及用于治疗骨癌、前列腺癌或与前列腺癌相关的骨癌的方法。所述方法包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的调节MET和VEGF两者的化合物。在一个实施方案中，骨癌是成骨性骨转移。在另一实施方案中，前列腺癌是CRPC。在另一实施方案中，骨癌是与CRPC相关的成骨性骨转移。

在一方面，本发明涉及用于治疗成骨性骨转移、CRPC或与CRPC相关的成骨性骨转移的方法，其包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的双重调节MET和VEGF的化合物。

在此方面和其它方面的一个实施方案中，双重作用MET/VEGF抑制剂是式I化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是卤基；

R²是卤基；

R³是(C₁-C₆)烷基；

R⁴是(C₁-C₆)烷基；且

Q是CH或N。

在另一实施方案中，式I化合物是式Ia化合物

式Ia

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是卤基；

R²是卤基；且

Q是CH或N。

在另一实施方案中，式I化合物是化合物1：

化合物1

或其药学上可接受的盐。化合物1称为N-(4-{[6，7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺。

在另一实施方案中，式I、Ia化合物或化合物1是作为包含药学上可接受的添加剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物施用。

在另一方面，本发明提供用于治疗与CRPC相关的成骨性骨转移的方法，其包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一药学上可接受的盐的药物组合物。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。