[发明专利]用于检测低度炎症的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年11月24日提交的欧洲专利申请号10192405.8的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及检测低度组织炎症的方法。

背景技术

低度组织炎症逐渐被认为是肥胖受试者中与胰岛素抗性和糖尿病有关的主要因素之一(1，2)。认为组织炎症主要由脂肪组织分泌的因子(例如TNFa、IL6、MIF、CSF1、MCP1、脂肪酸)介导，且由一系列细胞应答(诸如细胞内途径活化和内质网应激应答)组成，所述细胞应答负责炎症状况的扩大和组织代谢的改变。例如，TNFa会介导胰岛素受体信号传递的灭活(通过IKKb和JNK介导的IRS丝氨酸磷酸化来介导)。同时，IKKb和JNK也会活化NFkB和AP-1途径，从而介导细胞因子释放的扩大。NFkB和AP-1介导的细胞因子释放也是由其它循环因子(诸如游离脂肪酸通过Toll样受体，或升高的葡萄糖通过内质网应激应答的诱导)触发的其它途径的最终步骤。低度炎症也与内皮功能障碍有关，所述内皮功能障碍会增加肥胖和胰岛素抗性的受试者的心血管风险。

组织中的低度炎症的评价，可以是理解胰岛素敏化剂的作用模式的有用方案，也是鉴定前驱糖尿病和糖尿病群体内的亚群的表型用于个体化用药的潜在方案。但是，在临床场合中得到组织活组织检查具有几个问题。因此，必须开发用于评价炎症途径调节的药效动力学和患者分层目的的替代系统。

在过去不久，已经研究了外周血单核细胞(PBMC)作为研究在胰岛素抗性状态中的NFkB相关途径调节的潜在替代物。经证实，与血细胞中的NFkB途径有关的基因的表达会：(i)反映全身慢性炎症，和概括体现T2D和/或并存病(高血压、糖尿病肾病)中的组织炎症(3-12)，和(ii)受生活方式和治疗干预(例如肥胖、高血压)调节(3-12)。另外，已经证实先天性免疫系统活化(例如粒细胞)与肥胖有关(13，14)。

希望提供用于检测患者中存在低度炎症的简化方法，以辅助鉴定这样的患者和提供有效的治疗干预。

发明内容

本发明提供了通过分析取自患者的全血样品来检测患者中存在低度炎症的方法。在某些实施方案中，所述患者是肥胖患者和/或罹患II型糖尿病的患者。在某些实施方案中，所述患者是胰岛素抗性的患者。

本发明的一个方面提供了一种用于检测患者中存在低度炎症的方法，所述方法包括：确定选自由表1的基因组成的组的基因集合在取自患者的全血试验样品中的表达模式。所述基因集合的表达模式相对于健康对照样品的改变指示所述患者中存在低度炎症。

本发明的另一个方面提供了一种鉴定可受益于胰岛素敏化剂治疗的患者的的方法，所述方法包括：确定选自由表1的基因组成的组的基因集合在取自患者的全血试验样品中的表达模式，其中所述基因集合的表达模式相对于非胰岛素抗性对照样品的改变指示所述患者可受益于胰岛素敏化剂治疗。

本发明的另一个方面提供了一种监测给患者施用的胰岛素敏化剂治疗的有效性的方法，所述方法包括：确定选自由表1的基因组成的组的基因集合在取自患者的全血试验样品中的表达模式，其中所述基因集合的表达模式相对于非胰岛素抗性对照样品的改变指示所述胰岛素敏化剂治疗无效。

在上述方面的一个实施方案中，所述基因集合包括一个或多个表现出全血和脂肪组织表达之间的关联的基因。在一个实施方案中，所述基因选自：胰岛素抗性蛋白(resistin)、瘦蛋白(leptin)、FoxP3、CD79A和CTLA4。在一个实施方案中，所述基因集合包括胰岛素抗性蛋白、瘦蛋白、FoxP3、CD79A和CTLA4中的2个、3个、4个或所有5个。

在上述方面的一个实施方案中，所述基因集合包括一个或多个表现出与胰岛素抗性的关联的基因。在一个实施方案中，所述基因选自：IL1R1、CD36、TNFRSF10和ICOS。在一个实施方案中，所述基因集合包括IL1R1、CD36、TNFRSF10和ICOS中的2个、3个或所有4个。在一个实施方案中，通过高胰岛素正常葡萄糖钳夹(hyperinsulinemic euglycemic clamp)，或通过作为胰岛素抗性指数的体内稳态模型评估(homeostasis model assessment as an index ofinsulin resistance，HOMA-IR)，确定胰岛素抗性。