[发明专利]奈必洛尔的制备过程

说明书

技术领域

本发明涉及用于合成奈必洛尔的新方法。

背景技术

奈必洛尔是两种对映异构体[2S[2R[R[R]]]]α,α'-[亚氨基-双(亚甲基)]双[6-氟-色满-2-甲醇]和[2R[2S[S[S]]]]α,α'-[亚氨基-双(亚甲基)]双[6-氟-色满-2-甲醇]的外消旋混合物（结构式1）。

奈必洛尔

结构式1

特别地，据报道，起始的色满基酯（1）的酶拆分采用立体选择性酶处理，所述立体选择性酶属于酯酶家族，以天然的或重组的形式存在，并且能够从微生物新榆蛇口壳（Ophiostoma novoulmi）中获得。

如此获得的酯和酸能够通过本领域技术人员已知的方法被转化为相应的“半手性”环氧化物，即方案（1）的（RR+RS，4）对儿和（SS+SR，5）对儿。

接下来，通过利用每一对儿的成分与苄胺在由叔醇组成的溶剂中的不同的反应性能够分离每一对儿的成分。在这些动力学拆分条件下，环氧化物RS和SR将被转化为相应的开环产物（6和8），而环氧化物RR和SS将保持不变。

然后采用本领域技术人员已知的方法并且优选通过基本成分的结晶，所述环氧化物RR（7）从所述胺RS（6）中被分离，并且所述环氧化物SS（9）从所述胺SR（8）中被分离。

然后，所述胺RS与所述环氧化物SS反应以获得l-苄基奈必洛尔。同样地，所述胺SR与所述环氧化物RR反应以获得d-苄基奈必洛尔。

根据本领域技术人员已知的方法，由此获得的1-和d-苄基奈必洛尔被等摩尔量合并、结晶化并转化为奈必洛尔盐酸盐。

奈必洛尔被称为肾上腺素能β-受体拮抗剂、抗高血压剂、血小板凝集抑制剂和血管舒张剂。

奈必洛尔具有碱的性质，并且通过酸的处理可以被转化为可接受的药用盐形式。盐酸盐是市售形式。

奈必洛尔含有四个不对称中心。因此，理论上可能有16个立体异构体。然而，由于分子的特定结构（对称轴的存在），实际上只能够形成10个立体异构体（方案2）。

方案2.奈必洛尔的可能的立体异构体

事实上，由于分子的对称性，RSSS=SSSR、RRSS=SSRR、SRSS=SSRS、RRSR=RSRR、SRSR=RSRS和RRRS=SRRR。

4654362号美国专利（EP0145067，Janssen）描述了在合成中使用环氧化物异构体作为关键中间体的奈必洛尔系列产品的合成。该产品有时以混合物并且有时以对映纯（enantiopure）获得，而未限定绝对构型。特别地，所述专利的实施例84描述了如方案3所定义的异构体的混合物的获得。

方案3

采用色谱柱，这些被分离为两种环氧化物外消旋体（RS/SR，4/5）和（RR/SS，7/9）。随后用苄胺进行一对儿环氧化物（4+5）的开环，并且使用所述反应的产物（6+8）使第二对儿环氧化物（7+9）开环。该操作导致4个苄基化非对映异构体（10-14）的生产。

EP0334429（Janssen）描述了在EP0145067中报道的相同方法，但是具有更多的实验细节并且着眼于奈必洛尔单一异构体的制备。在这种情况下，特别地，通过用(+)-脱氢松香胺的处理将6-氟色满羧酸拆分为单一的对映异构体。根据以下合成方案，将由此获得的单一的对映异构体转化为相应的半手性环氧化物（示出S异构体)：

方案4

描述了异构体[2R,αS,2'S,α'S]-α,α'-[亚氨基双亚甲基]双[6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]的立体选择性合成。

所使用的用于拆分酸酯的方法受制于关乎其工业应用的若干个缺点。事实上，引入了额外的步骤（酰胺形成、分级结晶、酰胺水解），而且总产率相当低。由此获得的非对映异构环氧化物的混合物在制备型HPLC上运行以分离所需手性的异构体。

在WO2006/016376和在随后的WO2007/083318中的Hetero Drugs Limited描述了分级结晶方法，所述方法在苄基奈必洛尔的非对映异构混合物（10，11，13，14）水平上被应用，同样在这种情况下，其导致大约50%的起始原料的丢弃，涉及到需要除去不需要的非对映异构体。