[发明专利]用于局部施用的包含皮质类固醇的药物制剂

说明书

发明背景

局部皮质类固醇用于治疗许多急性和慢性皮肤病和粘膜疾病，特别是其中存在瘙痒或炎症的那些疾病。许多这类病症例如湿疹、银屑病和慢性皮炎如手部皮炎是需要长期治疗的慢性病症。

用于局部施用的皮质类固醇在分类系统中基于效力而被分为7类。皮质类固醇的局部效力通过标准测试(被称为血管收缩药分析(vasoconstrictor assay,VCA))进行测定。VCA测试在援引加入本文的Dow等人，第7,300,669号美国专利中有述。

表1示出由VCA测试所测定的基于效力的局部皮质类固醇的分类。

表1

基于VCA而测定的，第1类超高效皮质类固醇为最有效的皮质类固醇组。在本申请说明书中，当标明特定皮质类固醇(例如酯、丙酮化合物、游离醇或二酯形式)的浓度时，则所述皮质类固醇为该皮质类固醇的特定形式。当未标明皮质类固醇的浓度时，或当浓度涉及多于一种形式(例如酯、丙酮化合物、游离醇或二酯形式)的皮质类固醇时，则所述皮质类固醇并非指特定形式。所有已知的丙酸氯倍他索和丙酸卤倍他索的制剂(其浓度均为0.05%w/w)被归类为超高效皮质类固醇。归类为超高效的其它皮质类固醇是浓度为0.05%的二丙酸倍他米松、浓度为0.05%的双醋二氟拉松和浓度为0.1%的醋酸氟轻松的某些制剂。第2类高效的皮质类固醇是次有效的皮质类固醇组。该组包括浓度为0.1%的糠酸莫米松、浓度为0.05%的哈西奈德、双醋二氟拉松、去羟米松、醋酸氟轻松，以及浓度为0.05%的倍他米松乳膏制剂。

超高效皮质类固醇用于对较低效力的皮质类固醇的应答不令人满意的皮肤病症。这类病症包括银屑病和某些严重类型的湿疹。不幸的是，由于第1类皮质类固醇的高效力与全身副作用(包括下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴抑制)的高发生率和严重性有关，所以使用超高效皮质类固醇的局部治疗通常限于2周的持续时间。这类副作用还可能在用第2类高效皮质类固醇治疗时发生。此外，对于慢性或复发性皮肤病的治疗，局部不良反应的发生限制了使用超高效和高效皮质类固醇的持续时间。

然而，慢性皮肤病(例如银屑病)通常需要长期的治疗(大于2周)以控制这类病症。因此，期望具有降低的全身副作用的发生率和/或严重性的超高效皮质类固醇制剂，以使得治疗能够持续长于2周的持续时间。

Dow的第2006/0239929号美国专利公开披露了包含0.05%的氯倍他索的喷雾制剂，其当给药4周时证明有效且基本不具有严重的副作用。然而，Dow的公开限于喷雾制剂，并且该申请的审查历史表明当施用2周时，含有0.05%的氯倍他索的现有技术制剂与高频率的包括下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制在内的严重全身副作用有关。

由于所有超高效皮质类固醇的诱发严重的全身作用的倾向，所以FDA(食品及药品管理局)要求，除特定的氯倍他索喷雾制剂之外，目前市售的超高效类固醇(例如氯倍他索和卤倍他索)的局部组合物的处方信息携带有不建议治疗超过连续2周的警告，并且总剂量不应超过每周50g组合物。对于氯倍他索喷雾制剂，处方信息表明治疗应限于4周，并且超过2周的治疗应限于在两周之后没有得到充份改善的中度至重度斑块状银屑病的局部病变。对于高效皮质类固醇，FDA不要求处方信息携带该警告，但警告医师要意识到且监控HPA轴抑制的发生。

Busse的第4,370,322号美国专利涉及由于局部施用高效力皮质类固醇而引起的全身副作用的问题。Busse公开了包含高效力皮质类固醇和油相的局部药物组合物，所述油相包含低粘度油性溶剂，其中所述液态油相的浓度为完全溶解皮质类固醇所需浓度的至少三倍。Busse披露了当含溶剂的油相对于皮质类固醇的这样高的浓度存在时，皮质类固醇的全身吸收降低，但皮质类固醇的局部、期望的作用得到保持。Busse还披露了该发现使得能够施用相同量的类固醇以实现相同的局部抗炎作用，同时降低不期望的其全身作用。