[发明专利]阿瑞匹坦L-脯氨酸组合物和共晶

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年9月23日提交的美国申请系列号61/385,744、2011年2月4日提交的美国申请系列号61/439,654和2011年6月17日提交的美国申请系列号61/498,214的优先权，它们的公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及一种新的阿瑞匹坦组合物和含有阿瑞匹坦的结晶化合物，更具体地，本发明涉及阿瑞匹坦L-脯氨酸组合物、阿瑞匹坦L-脯氨酸共晶、阿瑞匹坦L-脯氨酸或阿瑞匹坦L-脯氨酸共晶的治疗用途、以及含有阿瑞匹坦共晶的药物组合物。

背景技术

癌症患者在他们的疾病和治疗过程中共同地经历恶心和呕吐。恶心和/或呕吐可以由癌症本身或它的治疗导致。阿瑞匹坦，即下面显示的2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑并)甲基吗啉，是一种P物质/神经激肽1(NK1)受体拮抗剂，其用于预防与中度或高度致吐的化学疗法有关的急型和延迟型恶心和呕吐，并用于预防手术后的恶心和呕吐(PONV)。

P物质的神经肽受体(神经激肽-1:NK-1)遍布于哺乳动物神经系统、循环系统和周围组织中，且涉入许多生物过程的调节，所述生物过程包括嗅觉、视觉、疼痛、血管舒张、胃能动性和运动控制的感官知觉。针对它们对神经精神病学疾病、炎性疾病、疼痛(包括偏头痛)、皮肤疾病、哮喘和其它呼吸性疾病和呕吐的有用性，正在研究P物质拮抗剂。已知P物质是瘙痒（通常也称作痒）的重要介质。研究已经报道，阿瑞匹坦作为P物质拮抗剂可以在瘙痒的治疗中产生治疗效果(S.“Targeting the neurokinin Receptor 1 with aprepitant:a novel antipruritic strategy”PLoS One.2010;5(6)e10968)。痒或皮肤刺激的类型包括，但不限于：a)牛皮癣瘙痒，由血液透析导致的痒，水源性瘙痒，以及由皮肤病症(例如，接触性皮炎)、全身性病症、神经病、心理因素或它们的混合造成的瘙痒；b)由变态反应、昆虫叮咬、超敏反应(例如，干燥皮肤、痤疮、湿疹、牛皮癣)、炎性病症或损伤造成的痒；c)与外阴前庭炎有关的痒；和d)由其它治疗剂（例如，抗生素、抗病毒剂和抗组胺药）的施用引起的皮肤刺激或炎性作用。

已经证实，NK1受体在广范围的肿瘤细胞中过表达，并且NK1受体拮抗剂（诸如阿瑞匹坦）在结合它们的受体以后可以抑制肿瘤细胞增殖、血管生成和肿瘤细胞的迁移。体外研究已经证实了阿瑞匹坦在许多癌细胞系中的有效性，所述癌细胞系包括恶性黑素瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、胃癌和结肠癌细胞系。这些研究提示阿瑞匹坦作为广谱抗肿瘤药物的潜力(M.“The NK-1receptor antagonist aprepitant as a broad spectrum antitumor drug”Invest New Drugs.2010Apr;28(2):187-93)。

P物质已经涉入对应激的应答以及奖励有关的行为(P.W.Mantyh.Brain Research.1987;307:147-165)。目前正在进行临床试验，以研究阿瑞匹坦作为P物质拮抗剂是否对与成瘾物质（诸如酒精、可卡因、阿片类、大麻和烟草）有关的渴求和依赖性具有积极作用。

按照生物药物分类系统(BCS)将阿瑞匹坦分类为IV类药物，这表明，它是低溶解度和低渗透性的活性药物成分（API）。具有差水溶性的API通常具有低吸收和差生物利用度的特征。阿瑞匹坦是一种白色至灰白色结晶固体，其微溶于乙醇和乙酸异丙酯，微溶于乙腈，但是几乎不溶于水。用CAS登记号:170729-80-3表示阿瑞匹坦。在PCT申请WO95/16679中公开了阿瑞匹坦以及它的制备方法。也参见美国专利5,719,147、6,048,859和6,235,735。美国专利6,096,742描述了阿瑞匹坦的多晶型形式。

阿瑞匹坦目前被批准用于预防与化学疗法有关的恶心和呕吐，以及用于预防手术后的恶心和呕吐。Merck&Co.,Inc.将它投放市场，作为含有40mg、80mg和125mg阿瑞匹坦的用于口服给药的胶囊剂。阿瑞匹坦已经被开发出，目前作为纳米颗粒制剂来销售，以克服它的差溶解度/渗透性特征。参见，例如，美国专利5,145,684。但是，即使使用纳米颗粒制剂，阿瑞匹坦的平均绝对生物利用度仍然仅为60-65%。