[发明专利]用于制备羟基膦配位体的手性中间体

说明书

技术领域

本发明涉及可用于制备羟基膦配位体的新的中间体及其制备方法。更具体来说，本发明涉及可用于制备羟基膦配位体的新的中间体及其制备方法，所述羟基膦配位体在金属催化的不对称合成、特别是加氢反应中用作过渡金属上的配位体。

背景技术

对于用作药物和农用化学品的手性化合物的合成，存在着不断增长的需求。分离光学异构体的经典方法是合成的一个方面，其导致繁琐的拆分和消旋化过程，常常使所述过程不经济。制备手性化合物的另一种方式是使用手性合成方法，手性合成方法正越来越多地被用作优选的工业方法。这种合成包括使用手性试剂、特别是使用手性催化剂来实现希望的转化。

各种催化系统已被用于不同类型的手性转化。一些这样的系统使用双齿有机磷化合物，其在均相催化中作为配位体具有重要的意义。式IA的羟基膦化合物可以在金属催化的不对称反应中用作过渡金属上的配位体，所述不对称反应例如加氢、加氢醛化、重排、烯丙基烷基化、环丙烷化、氢化硅烷化、氢转移、硼氢化、氢氰化、羟羧化（hydroxycarboxylation）等（参见US2006/0089469A1）。

US2006/0089469公开了式IA的化合物及其制造方法。

WO2009136409公开了一种将前手性酮亚胺进行不对称加氢以获得手性胺的方法，其中在含有式IA配位体的铱和铑络合物存在下有效地进行所述转化，所述手性胺在与卤代乙酰氯反应后得到各种卤代乙酰苯胺除草剂。具体来说，优选的配位体是[(1R,2R,3S)-1,2-二甲基-2,3-双(二苯基膦甲基)环戊基]甲醇（在后文中称为式A的化合物）。然而，该文献没有教导合成所述式A的化合物的工业上可行的路线。

WO2008092924公开了一种选择性合成齐帕特罗的立体异构体的方法，所述方法包括将4,5-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟与H₂在催化剂存在下进行反应，以选择性形成6-氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢咪唑并[4,5,1-kj][1]-苯并氮杂-2[1H]-酮的立体异构体，该立体异构体继而被转变成齐帕特罗或其盐。在该反应中使用的催化剂包含配位体与VIII族过渡金属的金属络合物。所使用的一种这样的配位体是式A的配位体。

这些非常有用的式A的双齿配位体，可以通过US2006/0089469中公开的方法来制备。所述方法的示意性流程被示出在下面的路线I中。

在上面的反应路线中，OPG-基团表示羟基保护基团。Komarov等在Tetrahedron Asymmetry,13(2002),1615-1620中公开了制备所述配位体的路线。路线II表示制备所述羟基膦配位体的路线。

本发明的发明人在制备式A的羟基膦配位体的尝试中，试图遵照上述方法。然而，即使在一系列实验后，仍不能以希望的和所报道的得率制备所需的配位体。事实上，得率总是微不足道的，并且结果不可重复。以一种有说服力的方式工作，本发明的发明人制备了新的中间体，所述中间体可以被容易并方便地转化成具有上述应用的羟基膦配位体。

因此，本发明提供了新的式I的中间体，其可用于制备在金属催化的不对称合成中有用的羟基膦配位体。

此外，根据Komarov等以及US’469的作者所述，通过将二醇中间体转变成对甲苯磺酸酯（i）对其进行选择性保护。该文献还提到，在将其与二苯基膦锂进行反应之前，必须对更加受阻的羟基进行保护，以避免不想要的环化。

上面提到的两个现有技术文献所使用的路线都包括将位阻较低的醇基团选择性保护以获得中间体（i），所述中间体（i）难以操控，因为它具有经历环化而形成化合物（ii）的倾向。化合物（i）的形成是非常棘手的，因为已知当试图从二醇（x）形成单对甲苯磺酸酯（i）时，也形成二对甲苯磺酸酯（iii）（Advances in catalysis,vol.25,p81-124,1976）。单对甲苯磺酸酯（i）和二对甲苯磺酸酯（iii）必须通过柱层析法进行分离。根据该参考文献，在分离后立即使用单对甲苯磺酸酯。

化合物（i）的形成在无水条件下执行，并使用大体积吡啶作为溶剂，吡啶是致癌物质，并且不是环境友好的溶剂。吡啶也使该方法成本效益较低。由于它可溶于水，因此它的回收非常困难，并需要额外的努力。该参考文献没有提到化合物（ii）的任何用途，并且它是该方法的不想要的产物。