[发明专利]基于纳米颗粒的肿瘤靶向药物递送

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年9月2日提交的美国临时专利申请序列号61/402,686的权益，其通过引用完全结合到本文中。

政府支持

本发明在政府支持下进行，政府支持来自美国政府国立卫生研究院，授予号5 R01 CA134364-01A和国立心、肺和血液研究所培训授予号T32HL007195。

背景

配体靶向已成为纳米颗粒(NP)介导的药物递送的主要进展，实现高局部浓度和低全身暴露，减少药物毒性同时维持对靶细胞的最佳剂量递送。用抗体和归巢肽(homing peptide)对于这种策略建立观念的证据，所述抗体和归巢肽结合由肿瘤脉管系统过度表达的粘附受体(包括整联蛋白和HER-2)和肿瘤细胞上的叶酸细胞表面受体。与配体靶向有关的问题包括受体饱和、低受体-配体亲和力、有限的组织渗透和实体瘤的遗传异质性。Legumain是由多种肿瘤细胞过度表达的天冬酰胺酰基内肽酶。因此，legumain为将治疗剂引导至肿瘤细胞提供方便的靶标。本发明的组合物和方法解决与配体靶向有关的问题，同时为肿瘤特异性药物递送提供有效的方法。

发明概述

本发明提供水性肿瘤靶向性脂质体纳米颗粒组合物，其包含任选包封抗癌化疗剂的脂质体纳米颗粒的水性分散体。本发明的水性肿瘤靶向性脂质体纳米颗粒组合物包含legumain靶向性脂质，其与一种或更多种其它形成胶束或小泡的脂质材料混合，所述组合物呈纳米颗粒脂质体分散体形式，任选将抗癌化疗剂包封在脂质体纳米颗粒内。legumain靶向性脂质组分包含与legumain-结合部分共价连接的疏水脂质部分。可在纳米颗粒制备期间将抗癌化疗剂包封在脂质体纳米颗粒内，或者可预先形成纳米颗粒然后负载化疗剂。优选的水性肿瘤靶向性脂质体纳米颗粒组合物包含(a) legumain靶向性脂质组分，(b)两性离子脂质组分；(c)氨基取代的脂质组分；(d)中性脂质组分；和(e)作为纳米颗粒脂质体分散在水性载体(例如生理学上可耐受的缓冲剂，其可包括各种生理学上可接受的赋形剂和常用于药物制剂中的辅剂)中的聚乙二醇缀合的脂质组分。legumain靶向性脂质组分包含与legumain-结合部分共价连接的疏水脂质部分。legumain-结合部分可以是与legumain选择性形成稳定复合物或共价键的任何材料。

优选的legumain靶向部分是legumain的氮杂-Asn迈克尔受体型(Michael acceptor-type)抑制剂。优选的legumain靶向性脂质组分包含与磷脂结合的氮杂-Asn迈克尔受体legumain抑制剂。例如，称为RR-11a的抑制剂可与合适的脂质结合，如显示于图1，(a)区。

在一些优选实施方案中，legumain靶向性脂质组分包含与1,2-二酰基甘油-磷酸烷醇胺基，比如1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)共价连接的legumain-结合部分。

优选的两性离子脂质组分(b)包含1,2-二酰基甘油-磷酸胆碱化合物，比如1,2-二-(9Z-十八烯酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)。

优选的氨基取代的脂质组分(c)包含1,2-二酰基甘油-磷酸烷醇胺化合物，比如DOPE。

优选的中性脂质组分(d)包含胆固醇。

优选的聚乙二醇-缀合的脂质组分(e)包含聚乙二醇-缀合的1,2-二酰基甘油-磷酸烷醇胺化合物比如1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇]，其中化合物的聚乙二醇部分具有约2000个原子质量单位(amu)的平均分子量。

在一个优选实施方案中，组分(a)、(b)、(c)、(d)和(e)以约1.1:6.7:6.7:2.2:1的(a):(b):(c):(d):(e)摩尔比存在于脂质体纳米颗粒中。

优选脂质体纳米颗粒组合物包封抗癌化疗剂，例如多柔比星，1-[2-氰基-3-,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酰基]咪唑(也称为CDDO-Im)，或任何其它已知的抗癌化疗剂。

本发明的组合物特别适合用于治疗表达legumain的肿瘤。本发明的方法方面包含给予需要癌症治疗的患者有效量的包封在本发明组合物的脂质体纳米颗粒内的抗癌化疗剂。

附图简述