[发明专利]吡唑基氨基喹唑啉的氢溴酸盐

说明书

相关申请的引用

本申请要求2010年9月1日提交的美国临时申请No.61/379,291的权利，将其全部内容并入本文作为参考。

技术领域

本文提供了吡唑基氨基喹唑啉的氢溴酸盐及其药物组合物。还提供了使用其治疗、预防或改善增生性疾病的方法。

背景技术

Janus激酶(JAK)是用于血液形成和免疫应答中的细胞因子受体信号传导的细胞内非受体酪氨酸激酶家族，其由Janus激酶1(JAK1)、Janus激酶2(JAK2)、Janus激酶3(JAK3)和酪氨酸激酶2(TYK2)组成（Yamaoka等人，Genome Biol.2004,5,253）。JAK激酶参与脊髓增生疾病、癌症（包括血源性肿瘤和实体瘤）及免疫缺陷（Vainchenker等人，Sem.Cell Dev.Biol.2008,19,385-393）。示例性的病症包括慢性髓细胞样白血病(CML)、真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)、慢性嗜酸粒细胞性白血病(CEL)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)和全身性肥大细胞增多症(SM)。脊髓增生病被认为是由JAK本身的功能获得型突变或由特异性活化JAK2途径的癌蛋白BCR-ABL活化引起的。例如，产生组成性活化JAK蛋白的JAK基因中的突变和易位与多种造血恶性肿瘤有关，所述恶性肿瘤包括脊髓增生病(JAK2)、急性成淋巴细胞性白血病(JAK2)、急性髓细胞样白血病(JAK2、JAK1)、急性巨核母细胞白血病(JAK2、JAK3)和T细胞前体急性成淋巴细胞性白血病(JAK1)（Vainchenker等人，Sem.Cell Dev.Biol.2008,19,385-393）。相反，JAK3和TYK2的功能损失型突变导致免疫缺陷（Vainchenker等人，Sem.Cell Dev.Biol.2008,19,385-393）。因此，需要作为用于治疗JAK-介导的病症或疾病的治疗剂的JAK抑制剂。

发明内容

本文提供了(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐、或其水合物或可药用溶剂化物。在一种实施方式中，氢溴酸盐是结晶的。在另一种实施方式中，氢溴酸盐是溶剂化的。在又一种实施方式中，氢溴酸盐是非溶剂化的。

在另一种实施方式中，本文提供了(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐、或其水合物或可药用溶剂化物。在一种实施方式中，氢溴酸盐是结晶的。在一种实施方式中，结晶的氢溴酸盐是非溶剂化的。在另一种实施方式中，结晶的氢溴酸盐是溶剂化的。

本文进一步提供了(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的结晶形式A。在一种实施方式中，结晶形式A是非溶剂化的。

在一种实施方式中，本文提供了(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的结晶形式B。

在一种实施方式中，本文提供了(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的结晶形式C。在一种实施方式中，结晶形式C是溶剂化的。在另一种实施方式中，结晶形式C中的溶剂为甲苯。在又一种实施方式中，每摩尔(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇结晶形式C包含约0.4摩尔甲苯。

在一种实施方式中，本文提供了(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的结晶形式D。

在一种实施方式中，本文提供了(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的结晶形式E。

在一种实施方式中，本文提供了(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐的结晶形式F。

在一种实施方式中，本文提供了一种药物组合物，其包含(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐、或其水合物或可药用溶剂化物、或其结晶形式（包括形式A、B、C、D、E和F）；和一种或多种可药用赋形剂。

在一种实施方式中，本文提供了一种治疗受试者中的增生性疾病的方法，包括向受试者给药(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇的氢溴酸盐、或其水合物或可药用溶剂化物、或其结晶形式（包括形式A、B、C、D、E和F）。