[发明专利]13-[(N-叔丁氧基羰基)-2’-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型

说明书

技术领域

本发明涉及13-[(N-叔丁氧基羰基)-2'-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭(baccatin)III(以下称为化合物(1))的新晶型。先前在US2009/0130163和WO2009/126175中描述的化合物(1)起抑制细胞增殖和迁移的作用。为了降低血管成形术后血管堵塞的发病率，其可被有效地并入诸如支架的医疗器械中。化合物(1)也可用作抗肿瘤药物。

背景技术

US2009/0130163和WO2009/126175报道了化合物(1)各种可能的应用，但未公开任何其物理性质。可能由于在2'-O-位高柔性戊基-羰基部分的存在，化合物(1)不能容易地结晶，因此通常以非结晶形态制备。然而该形态在ICH稳定性研究中显示出化学稳定性的问题，主要与源于巴卡亭核10-位氧化的杂质有关。因为晶体物质相比于非结晶形态具有较低的吉布斯自由能，所以预期晶体物质在稳定性研究中有较低的分解速度和因此较好的行为。因此期望的是发现化学和热力学稳定的化合物(1)的晶型。用于持续不断地制备这种固体形态化合物(1)的方法是开发健全的制造工艺的前提。

发明内容

现在已经发现化合物(1)可以以晶体形态存在。因此，根据第一方面，本发明提供一种13-[(N-叔丁氧基羰基)-2'-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型。

如技术人员已知，有可以用来验证固体是否为晶体形态的测量方法。例如，结晶度可以通过诸如X射线粉末衍射的衍射技术或差热分析(例如用于测量熔化和/或结晶温度)进行检测。

在一个优选实施方案中，13-[(N-叔丁氧基羰基)-2'-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型为晶型A。因此，称为“晶型A”的多晶型与其生产方法一起为本发明的一个优选主题。

优选地，13-[(N-叔丁氧基羰基)-2'-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型A具有特征在于以下峰的XRPD衍射图：6.1,9.1,10.1,10.6,11.7,13.0,18.5,19.8,22.0°2-θ±0.2°。更优选地，晶型A的XRPD衍射图中另外具有以下峰：9.8,14.0,15.4,16.4,17.5,17.8,19.2,20.6,22.7,24.1,25.4,27.0,28.0,30.2,31.5,31.7,34.6°2-θ±0.2°。

在一个优选实施方案中，晶型A为水合物。

优选地，晶型A的水合物的含水量为最高4.0wt%，更优选为1.0wt%到2.5wt%。

在一个优选实施方案中，晶型A的水合物为一水合物。

在一个优选实施方案中，晶型A的熔点为130±2℃，该熔点通过差热分析在10℃/分钟的加热速率下以峰值温度测得。

在一个优选实施方案中，晶型A为含有约2%水和/或在约130℃熔化的一水合物的形态。

在一个优选实施方案中，晶型A为含有结晶水的水合物，如通过差热分析以10℃/分钟的加热速率测量的，所述结晶水在70-120℃的温度范围内以约1.0到1.5wt%的量排出。

优选地，晶型A的FTIR-ATR光谱显示吸收频率为3444,3265,2971,2940,1732,1697,13671240,1157,1063,973756,704cm^-1±2cm^-1。更优选地，晶型A的FTIR-ATR光谱中另外具有以下峰：3063,2902,2875,1641,1603,1586,1538,1497,1454,1316,1277,1023,946,918,884,849,802,776,644,609,577cm^-1±2cm^-1。

根据另一方面，本发明提供上述13-[(N-叔丁氧基羰基)-2'-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型作为药物的用途。

优选地，所述晶型、尤其是晶型A可以用作用于抑制细胞增殖和迁移、降低血管成形术后血管阻塞发病率和/或肿瘤治疗的药物。

根据另一方面，本发明提供制备上述13-[(N-叔丁氧基羰基)-2'-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III的晶型的方法，其包括在醇溶剂和水的混合物中搅拌13-[(N-叔丁氧基羰基)-2'-O-己酰基-3-苯基异丝氨酰氧基]-10-脱乙酰基巴卡亭III。