[发明专利]用干燥剂稳定放射性药物前体

说明书

本发明涉及一种用于提高放射性药物前体，特别是用作生产放射性同位素标记的氨基酸前体的受保护的氨基酸衍生物的稳定性的方法，所述放射性同位素标记的氨基酸用于在诸如正电子发射断层成像术(positron emission tomography, PET)的体内成像程序中。本发明进一步包括放射性药物前体的组合物，以及用于包含相同物质的自动合成装置的贮存盒(cassettes)。

PET在对包括心脏病和癌症的多种疾病的诊断上是有效的。核医学成像方法例如PET包括给予患者一种用适当的放射性同位素标记的药物(“放射性药物”)，接着检测从该药物中直接或间接发射出来的γ射线。这些成像方法优于其他的体内成像方法，因为不仅对疾病有着高度的特异性和敏感性，它们还提供了关于病变功能性的信息。例如，该PET的放射性药物[¹⁸F]2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖([¹⁸F]FDG)集中在葡萄糖代谢的区域，从而有可能特异性地检测出其中葡萄糖代谢升高的肿瘤。通过追踪所给予的放射性药物的分布来进行核医学检查。并且由此获得数据的变化取决于该放射性药物的性质。因此，由于多种应用开发出了不同的放射性药物，如肿瘤诊断剂，血流的诊断剂和受体定位剂。

最近几年中，一系列放射性卤素标记的氨基酸化合物包括[¹⁸F]1-氨基-3-氟代环丁烷羧酸([¹⁸F]FACBC)被设计为新型放射性药物。[¹⁸F]FACBC作为对高度增生性肿瘤的诊断剂被认为是有效的，因为它具有被氨基酸转运蛋白特异性地占据的特性。EP 1978015(A1)描述了制备[¹⁸F]FACBC的前体及方法，其中该方法包括将放射性氟加入到前体1-(N-(叔丁基羧基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-羧酸乙酯的步骤。该方法还包括使已经加入了放射性氟的化合物脱除保护的步骤。

用于[¹⁸F]FACBC的前体，即1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-羧酸乙酯化合物，在此称为“FACBC三氟甲磺酸酯前体”。

受保护的氨基酸衍生物，包括在制备[¹⁸F]FACBC中使用的非放射性同位素标记的氨基酸衍生物诸如FACBC三氟甲磺酸酯前体是不稳定的。在室温下该FACBC三氟甲磺酸酯前体不管在溶解状态还是作为固态产品储存均是不稳定的。目前其是作为固体应用的并且需要在低于环境温度(sub-ambient temperatures)，即例如5℃下储存。以确保其在超过合理的期限上的稳定性。这在用于在诸如Fastlab?的自动放射合成系统上制备[¹⁸F]FACBC的所谓的“贮存盒”的供应方面成了一个问题。这是因为必须将FACBC三氟甲磺酸酯前体冷藏并从其他试剂中分离，并且需要在运行放射性同位素标记的过程之前由操作者将其收集到该贮存盒中。理论上，需要应将所有试剂包括FACBC三氟甲磺酸酯前体提供在一个预先装配的适于室温贮藏的贮存盒上。

因此，需要一种方法来提高非放射性同位素标记的氨基酸衍生物，例如用于[¹⁸F] FACBC的放射合成的前体的稳定性，以提高贮藏期限并优选允许其在环境温度下贮存，例如和其他试剂或预先装配的贮存盒的部分一样包装。

目前，意外地发现通过在干燥剂的存在下储存非放射性同位素标记的氨基酸衍生物，例如用于[¹⁸F] FACBC的放射合成的前体，其稳定性提高了。

因此，在第一方面中，本发明提供了一种用于提高放射性药物前体的稳定性的方法，包括在干燥剂的存在下贮存所述放射性药物前体。

可用于本发明的方法中的所述“干燥剂”，也可称为防潮剂，是一种通过吸收或吸附水来引起或维持其局部附近的干燥状态的物质。由此去除了会降解或破坏诸如药物前体的产品的过度湿度。用于本发明的干燥剂是一种惰性材料。它不应是粉末状的，也不能溶于水或标准有机溶剂。用于本发明的适当的干燥剂都是在本领域技术人员熟知的。优选的干燥剂是分子筛或硅胶，且最优选硅胶。硅胶可以是颗粒或珠的形式，且优选为颗粒形式。优选的类型是孔径大小4A的<3mm的分子筛和<3mm的硅胶颗粒。

所使用的干燥剂的量必须足以使所述前体干燥或保持干燥。因此，在干燥剂存在时，干燥剂吸收或吸附水并将保持前体的干燥和稳定。干燥剂:前体的重量比例如介于12:1和1:1之间，诸如8:1和3:1之间，更优选为约4:1。