[发明专利]用于降低细菌粘附力的工程化表面

说明书

背景技术

生物膜为被装入细胞外聚合物基体中的微生物的结构化群体，其通常牢固粘附至生物材料和宿主组织的表面。细菌生物膜是在长时间暴露于水性体液的用于如下数种不同应用领域的材料的开发中的显著问题：医疗装置、用于食品加工和其他工业应用的过滤系统、用于海事结构和其他防污应用的涂层。当相比于游离“病原体”时，住在生物膜中的细菌对宿主防御和抗生素和抗微生物处理明显更抵抗，由此在嵌入(in-dwelling)和其他组织接触装置的使用过程中增加了感染的可能性。

据信生物膜在导管相关的尿道感染(CAUTI)、导管相关的血流感染和呼吸机相关的肺炎(VAP)中具有显著作用。CAUTI占医院获得性感染(HAI)的最大百分比，并且是医院源性血流感染的第二常见的原因。VAP在所有HAI中具有最高发病率，因为大约15%的患者将死亡。VAP也可为最昂贵的HAI以进行治疗（每次发作2万美元至5万美元），并具有25%至40%之间的发生率。

举例而言且不希望受限于理论，导尿管表面上形成生物膜可如下进行：1)导管表面最初由细菌（细菌中的一些为产脲酶菌）定植，所述细菌初始存在于尿道周皮肤上，并且一旦插入导管，所述细菌能够迁移至尿道的上皮面与导管之间的膀胱中。可通过形成主要由吸附的蛋白质所构成的有机调节膜而促进这些细胞吸附至导管表面。2)细菌生物膜群落形成，其主要被装入细菌胞外多糖的基质中。最初引起尿道感染(UTI)的最早的生物膜形成细菌通常为表皮葡萄球菌、大肠杆菌或粪肠球菌，其中大肠杆菌为CAUTI的最主要的原因。在较长的导管插入术时间下，包括绿脓杆菌、奇异变形杆菌(P.mirabilis)和肺炎克雷伯菌的其他物种出现。在导管在适当位置的同时，这些后期细菌更难以用抗生素进行处理。3)包括能够产生脲酶的细菌物种的生长生物膜的存在由于脲酶对尿素的作用而导致尿液的pH的升高。4)当尿液变成碱性时，磷酸钙和磷酸镁铵晶体沉淀并积聚于在导管表面上生长的生物膜基质中。5)碱性尿液中持续的晶体形成和生物膜的持续生长导致严重的积垢，并最终导致装置的堵塞，这需要患者的再置管。因此，在导管上防止定植和生物膜形成对于防止CAUTI起到了很大的作用。

已尝试通过组合物或通过使用抗微生物药物递送体系而提供固有抗微生物的表面。由于三个重要原因，这些表面对于减少生物膜形成可能不足够有效：1)当用作递送体系时，抗微生物剂或活性剂可能在医疗制品的使用寿命结束之前完全耗尽；2)由于死细胞、尿道中的高有机物负载和其他吸附的生物材料掩盖该表面的抗微生物性质，因此表面抗微生物性质最终受损；以及3)在导管材料中或在外部涂层中的抗微生物剂不能充分洗提。

已进行另外的尝试来提供具有优化工程化粗糙标记的表面。这种尝试提出需要增加的表面复杂度以充分破坏微生物粘附，表明更简单的图案是不足的。尽管在某些情况中这些表面对于降低微生物粘附是有效的，但这些表面对于在足够规模上复制而言可能是昂贵的。长期有效控制并防止生物膜形成需要产生生物材料表面，其在基底医疗制品的整个使用寿命中保持优越的抗粘附性质。

发明内容

本公开的一种医疗制品包括用于抗微生物的生物粘附的表面形貌（即其对象或区域的表面特征）。所述表面形貌可与制品的外部和/或内部表面一体，或者可固定至制品的外部和/或内部表面。工程化表面具有包括至少一种图案或构造的形貌，其通常可由多个单位单元限定。每个单位单元包括从该表面突出或伸入该表面中的至少一个工程化结构。工程化结构可为微结构或纳米结构。每个工程化结构可具有从其突出的另外的定向纳米特征结构，所述定向纳米特征结构通常具有更小的尺寸。在某些实施例中，所述单位单元至少部分由至少接近相邻工程化结构的间距（即，如中心对中心所测得的相邻结构之间的距离）的尺寸限定。在本公开的一些实施例中，整个工程化表面由单一重复单位单元几何形状构成。在另外的实施例中，铺设和/或嵌合多个单位单元，特定单位单元的外边界直接与任何相邻单位单元的外边界相邻。

在某些实施例中，所述工程化结构包括基底，所述基底具有不小于0.5微米且不大于50微米的至少一个横截面的至少一个尺寸。相邻工程化结构之间的间距通常为至少所述结构的最小尺寸，并可不大于所述最小尺寸的5倍。

相比于不具有这种形貌的表面，根据本公开的表面形貌抗生物粘附。可通过将含有多个微结构或纳米结构的膜或其他基材固定至医疗制品的目标表面，或通过直接将结构特征微复制至制品表面而产生根据本发明的表面形貌。当微复制时，所得结构将与基础制品单片集成。在其他实施例中，所述工程化结构可通过光刻法产生。