[发明专利]联合疗法

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请要求于2010年10月18日提交的美国临时申请序列号61/394,137的优先权。该优先权申请的内容通过引用完整地结合于此。

发明背景

神经变性疾病如帕金森病(Parkinson′s disease)、亨廷顿病(Huntington′s disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、肌萎缩性侧索硬化(amyothrophic lateral sclerosis)和多发性硬化(multiple sclerosis)、卒中和听力丧失与神经元损失相关。目前没有药物可令人满意地用于治疗这些疾病或甚至是减慢其进展。一些药物甚至产生令人不快的副作用，如帕金森病中的运动波动(motor fluctuations)和运动障碍(dyskinesias)。见，例如，Quinn等，Neurology，1998，51，S25-29。

因此，急迫地需要开发有效的神经保护性药物。

发明概述

本发明是基于以下发现，即线粒体电子传递链增强剂(或抗氧化剂)和咖啡酸苯乙酯的联合使用在治疗神经变性疾病方面展示协同效果。

本发明的一个方面涉及利用有效量的线粒体电子传递链增强剂(或抗氧化剂)和有效量的式(I)的化合物治疗神经变性疾病的方法：

其中R¹和R²各自独立地是C_1-8亚烷基，C_2-8亚烯基，或缺失；A¹和A²各自独立地是任选被卤素、-CN、-NO₂、-OH、-SH、-OR^a、-SR^a、-R^a、-R^a-OR^b、-C(O)R^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-NR^bR^c、-C(O)OR^b、-C(O)NR^bR^c、-O(O)CR^b或-NR^b(O)CR^c取代的芳基或杂芳基；并且X和Y各自独立地是O、S或NR^d，其中R^a各自独立地是C_1-4烷基，并且R^b、R^c和R^d各自独立地是H或C_1-4烷基。

术语“线粒体电子传递链增强剂”是指参与线粒体电子传递链的辅因子或该辅因子的前体。实例包括但不限于：辅酶Q10、维生素C、核黄素、烟酰胺和维生素E。

术语“抗氧化剂”是指能够抑制其他分子氧化并且对人没有或几乎没有危害的分子。实例包括但不限于：辅酶Q10(处于以下三种状态中的任一种：完全氧化，即，泛醌；部分还原，即，半醌或泛半醌；和完全还原，即，泛醇)、硫醇、抗坏血酸、多酚、谷胱甘肽、维生素C、维生素E、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和过氧化物酶。

术语“烷基”是指单价直链或支链烃基，例如，-CH₃、-CH₂CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂。术语“亚烷基”是指二价直链或支链烃基，例如，-CH₂-、-CH₂CH₂-或-CH₂CH(CH₃)-CH₃。术语“亚烯基”是指二价直链或支链烃基，其包含一个或多个双键，例如，-CH₂CH＝CH-或-CH₂CH(CH₃)CH＝CH-CH₂-。术语“芳基”是指6至12个碳的单环或多环(稠合的或分开的)芳族系统，其中每个环中至多可达4个原子可以被取代。芳基的实例包括苯基和萘基。术语“杂芳基”是指芳族5-8元单环、8-12元二环或11-14元三环系统，其包含1-3个杂原子(如果是单环)，1-6个杂原子(如果是二环)，或1-9个杂原子(如果是三环)(杂原子各自是O、N或S)。杂芳基的实例包括吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基和噻唑基。