[发明专利]癌症治疗中的鬼臼苦素一水合物或多晶型物A

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗的鬼臼苦素一水合物以及鬼臼苦素多晶型物A。

发明背景

固体药物可以以不同的形式存在，如结晶、无定形或玻璃，并可以以溶剂合物或水合物形式存在。多晶型物是一种固体结晶形式，其源自固态化合物分子具有至少两种可能的晶体排列方式。

公知的事实是，不同形式的相同药物可以导致某些药用方面重要的物理化学性质上的差别，如稳定性、溶解度、溶出速率、晶体习性和压片行为。某些此类物理化学性质的变化最终会影响药物的生物利用度。

鬼臼苦素是一种属于一类称为环木脂体化合物类型的化合物，其具有以下化学结构：

长期以来，鬼臼苦素得不到什么重视，因为它被认为具有低生物活性或不具有生物活性。相反，其立体异构体鬼臼毒素，其在内酯环上具有反式构型，已因其细胞毒素性质而被研究数十年。

但是，研究证明，鬼臼苦素表现出有趣的生物性质并由此表现出作为药物的潜在可能。

WO02/102804公开了鬼臼苦素是胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）的特定和有效的抑制剂，并可用于治疗IGF-1R依赖性疾病，如各种类型的癌症、动脉粥样硬化、牛皮癣和冠状动脉血管成形术后的再狭窄。

WO2007/097707公开了鬼臼苦素在II型糖尿病、肾病、视网膜病变、黄斑部退化、早产的视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、视网膜静脉分枝阻塞、虹膜红变性青光眼、甲状腺相关眼病、角膜移植排斥和角膜化学烧伤的预防或治疗中的用途；和用于避孕的用途。

WO2009/157858公开了鬼臼苦素在用于预防或治疗特征在于机能亢进的免疫系统的疾病或病症的用途，所述疾病或病症是例如类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、哮喘、湿疹性皮炎和器官移植后的移植排异反应。

Z.Kristallogr.215(2000),第45-47页公开了鬼臼苦素的结晶结构，并对其晶体数据进行了报道。

Schrecker等人在Helvetica Chimica Acta(1954);37;第1541-1543页中公开了鬼臼苦素一水合物和鬼臼苦素多晶型物。

发明详述

附图概述

图1是在零背景石英单晶样品载体上测得的鬼臼苦素一水合物的X射线粉末衍射图（XRPD）。

图2是在零背景石英单晶样品载体上测得的鬼臼苦素多晶型物A的X射线粉末衍射图（XRPD）。

本发明的一个方面是提供鬼臼苦素一水合物，其用于治疗用途。

本发明的一个方面是提供鬼臼苦素多晶型物A，其用于治疗用途。

本文中描述的鬼臼苦素一水合物具有用于药物开发的良好的理化性质与固态性质。

本发明的再一个方面是鬼臼苦素一水合物，其用于治疗用途，所述鬼臼苦素一水合物具有使其适于制备药用悬浮液的理化性质与固态性质。

本发明的再一个方面是鬼臼苦素一水合物，其用于治疗用途，所述鬼臼苦素一水合物具有良好的贮存期稳定性。

本发明的一个方面是鬼臼苦素一水合物，其用于治疗用途，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.9±0.2°2θ出现峰。

本发明的一个方面是用于治疗的鬼臼苦素一水合物，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.9和9.2±0.2°2θ出现峰。

本发明的又一个方面是用于治疗的鬼臼苦素一水合物，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.9、9.2、13.7和15.0±0.2°2θ出现峰。

本发明的一个方面是用于治疗的鬼臼苦素一水合物，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.9、9.2、13.7、15.0、20.6和21.5±0.2°2θ出现峰。

本发明的另一个方面是用于治疗的鬼臼苦素一水合物，其特征在于其X射线粉末衍射图在9.2±0.2°2θ出现峰。

本发明的一个方面是用于治疗的鬼臼苦素一水合物，其特征在于其X射线粉末衍射图在9.2和13.7±0.2°2θ出现峰。

本发明的一个方面是用于治疗的鬼臼苦素一水合物，其特征在于其X射线粉末衍射图在9.2、13.7、15.0、20.6和21.5±0.2°2θ出现峰。

本发明的再一个方面是用于治疗的如本文中定义的鬼臼苦素一水合物，其基本不含鬼臼苦素的多晶型物和/或其它晶体和非晶体形式。