[发明专利]储存含有铝佐剂的疫苗的方法

说明书

本发明涉及用于降低和/或减缓已经被吸附在铝佐剂上的抗原的解吸的方法，以及其产品 - 即包含吸附在铝佐剂上的抗原的疫苗组合物和用于该组合物的容器的组合，所述容器具有特定特征。

大量抗原能够吸附在铝佐剂上，特别是在中性pH或在接近中性的pH，这是必须被施用于哺乳动物包括人的组合物天然所需的pH。

如果佐剂的量使得当两种化合物混合在一起时抗原实际上可以以最佳量吸附在佐剂上，那么最大程度的吸附是非常频繁地实现的。然而，随着时间的推移，取决于环境条件，吸附的抗原的百分比(吸附率)可能降低，且该解吸可能构成不稳定因素。

可以影响吸附的抗原的百分比(吸附率)的已知环境条件包括，例如，pH的变化(甚至轻微的变化)，和可以与第一种抗原竞争佐剂上的吸附位点的一种或多种介质成分或一种或多种额外的抗原的添加。

常规地，将即用的多剂量疫苗组合物装入小瓶，例如，用塑料塞封闭的玻璃小瓶。同样，可以将单一剂量的疫苗组合物装入单剂量小瓶或即用注射的注射器中，以标准的方式，所述小瓶或注射器由含有疫苗的蓄池(reservoir)、在其远端封闭蓄池的柱塞和用于施用的装置如在其近端连接的针组成。根据可替代的标准填充模式，也可以将疫苗剂量装入无针注射器中，操作者在注射时可以向所述无针注射器添加独立包装的针。注射器的蓄池通常由玻璃或塑料制成，柱塞或塞子在没有特别层压的情况下简单地由塑料如氯丁基聚合物或溴丁基聚合物制成。标准的玻璃或塑料注射器由，例如，Becton-Dickinson；Gerresheimer AG, Schott AG，德国；Nuova Ompi srl，意大利；和West Pharma/Daykio销售。为了便于滑动，柱塞或塞子可能已经浸渍在水包硅氧烷乳剂中，使得在其表面形成硅氧烷膜。标准的柱塞/塞子例如由Helvoet, Stelmi和West Pharma销售；它们中的一些已经用硅氧烷膜包被而销售(参见来自West Pharma的B2)。

无论用于储存的容器和用于封闭该容器的装置，在注射时的施用包括使用注射器和滑动柱塞或塞子/柱塞组合，使得疫苗被递送。

发明概述

我们现在已经发现，容器本身的材料以及用于封闭该容器的装置的材料可以影响吸附率。

我们观察到，取决于是否以垂直或水平位置储存注射器，当储存在相同的条件下并持续相同的时间期间(数天至数月)时，含有用铝佐剂佐剂化的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)且作为单一剂量装入用标准塞子封闭的标准注射器中的疫苗组合物经历了不同的吸附率。用小瓶也已经看到了相同的现象。不同的储存位置的实际后果是，垂直储存的蓄池中含有的疫苗没有与塞子接触，而水平储存的蓄池中的组合物和塞子之间有接触。

在特定时间期间后，测定HBsAg的吸附水平，观察到，对于水平储存的蓄池中含有的HBsAg的吸附水平低得多。对于我们这表明，标准塞子的材料(氯丁基或溴丁基聚合物)是导致吸附下降的原因。

这个问题的解决方案是，防止佐剂化的疫苗组合物和由促成吸附降低的材料制成的塞子之间的接触，或使用由不促成吸附降低的材料制成的塞子。在一个实施方案中，本发明包括使用用含氟聚合物的膜(如Teflon^TM或Teflon^TM 样物质(如来自Helvoet Pharma的Omniflex ^TM或来自West Pharma的Fluorotec ^TM))包被的塞子的方法和装置，这降低或消除由塞子引起的解吸。

发明详述

在一个方面，本发明包括用于降低和/或减缓在储存过程中初始吸附在铝佐剂上的抗原的解吸的第一种方法，所述方法包括(i)用含有初始吸附在铝佐剂上的抗原的疫苗组合物装入容器，和(ii)用起塞子作用的装置封闭容器，所述装置与所述组合物可接触的表面用含氟聚合物包被。

换言之，本发明涉及用于填充和储存含有吸附在铝佐剂上的抗原的组合物的第一种方法，其包括(i)用疫苗组合物填充容器；和(ii)用起塞子作用的装置封闭容器，所述装置与所述组合物可接触的表面用含氟聚合物包被。

以类似的方式，本发明还涉及起塞子作用的装置用于封闭含有疫苗组合物的容器的用途，所述疫苗组合物包含吸附在铝佐剂上的抗原，所述装置与所述组合物可接触的表面用含氟聚合物包被。

容器可以是，例如，小瓶或注射器的蓄池。这也适用于下文描述的本发明的所有其他方面。