[发明专利]培瑞维A酸的合成

说明书

本发明涉及培瑞维A酸的新颖和改进的合成方法。

培瑞维A酸(peretinoin，培瑞维甲酸，亦称为NIK333)是一种无环的维甲酸。这种化合物可用于在丙型肝炎病毒(HCV)阳性患者的手术切除或消融之后减少肝细胞癌(HCC)的复发。

肝癌是世界第六大常见癌症，每年新诊断的有超过六十万例。在日本，肝癌是癌症死亡的第三大原因。每年新确诊的患者约40000例，每年死亡约35000例患者。原发性肝癌分为肝细胞癌(HCC)和胆管细胞癌，其中约94%是HCC。HCC主要是由乙型肝炎病毒或HCV（丙型肝炎病毒）感染引起的，而在日本约67%的肝癌是由HCV引起的。已知HCV阳性肝细胞癌(HCC)在根治性切除术后复发率较高，1年、3年和5年内的复发率分别为24%、76%和92%。

培瑞维A酸是用于对抗肝癌的重要化合物。因此，合成该化合物的任何改进方法都很重要。

本发明涉及一种生产培瑞维A酸的改进方法，其中该方法包括在不使用溶剂的情况下使脱氢橙花叔醇与2-烷氧基丙烯反应的步骤。

因此，所述培瑞维A酸的生产方法的特征在于，其包括下面的反应步骤a)，其中式(I)的化合物（被称为脱氢橙花叔醇(EDNL)）与式(II)的化合物反应

其中R为C₁-C₄烷基，特征在于，该反应在无溶剂下进行。

不使用溶剂来进行步骤a)的反应。所得的式(III)化合物的产率很好。

不使用溶剂（仅仅是化合物(II)略微过量）的优点为：

(i)产物(III)的分离和纯化更简单（没有溶剂需要除去）；和

(ii)不需要处理溶剂（额外的杂质源等）。

步骤a)后，步骤a)的反应产物，即式(III)的化合物，与式(IV)的化合物反应

其中R₁为H或C₁-C₄烷基。COOR₁基团也可以是盐的形式。阳离子对于该反应来说并不重要。合适的阳离子为例如碱金属或铵。

之后，在步骤c)中使步骤b)的反应产物（式(V)的化合物）皂化为式(VI)的化合物。

从步骤c)可得到的产物是NIK333（式(VI)的化合物，其中R₁为H）。

或者，式(VI)的化合物可以由式(III)的化合物直接得到，这通过使式(III)的化合物（步骤a)的反应产物）与衍生自式(VII)化合物的维蒂希试剂（Wittig试剂）反应来实现

Y-CH₂-CO₂R₁ (VII)，

其中Y为卤原子并且R₁为H或C₁-C₄-烷基。

在本发明的上下文中，该步骤被定义为步骤d)。

该反应可以在例如US 49917829中找到（第1栏的方法A）。

下面将详细讨论步骤a)到d)的每一个反应步骤。

步骤a)

脱氢橙花叔醇(EDNL)与式(II)的化合物反应，

其中R为C₁-C₄烷基。

该反应在催化量的硫酸的存在下进行。优选地，反应温度为100℃至130℃，更优选105℃至120℃。

通常，反应在压力下进行。一般使用大于4bar的压力。优选地，大于6bar，更优选压力为约6bar。与化合物(I)相比，加入过量的化合物(II)。

优选使用式(IIa)的化合物

使用众所周知的方法来进行化合物(III)的分离。

步骤b)

步骤a)的反应产物（即，式(III)的化合物）与式(IV)的化合物反应

其中R₁为H或C₁-C₄烷基。

COOR₁基团也可以是盐的形式。阳离子对于该反应来说并不重要。合适的阳离子为例如碱金属或铵。