[发明专利]改进的培瑞维A酸的合成

说明书

本发明涉及培瑞维A酸的新颖和改进的合成。

培瑞维A酸(peretinoin，培瑞维甲酸，亦称为NIK333)是一种无环的维甲酸。这种化合物可用于在丙型肝炎病毒(HCV)阳性患者的手术切除或消融之后减少肝细胞癌(HCC)的复发。

肝癌是世界第六大常见癌症，每年新诊断的有超过六十万例。在日本，肝癌是癌症死亡的第三大原因。每年新确诊的患者约40000例，每年死亡约35000例患者。原发性肝癌分为肝细胞癌(HCC)和胆管细胞癌，其中约94%是HCC。HCC主要是由乙型肝炎病毒或HCV（丙型肝炎病毒）感染引起的，而在日本约67%的肝癌是由HCV引起的。已知HCV阳性肝细胞癌(HCC)在根治性切除术后复发率较高，1年、3年和5年内的复发率分别为24%、76%和92%。

培瑞维A酸是用于对抗肝癌的重要化合物。因此，合成该化合物的任何改进方法都很重要。

本发明涉及一种制备培瑞维A酸的改进方法，其中该方法可以作为一锅法进行。新方法的另一个优点为，盐（使用的盐以及在各个步骤中形成的盐）的量很低，这导致产生更少的废品。此外，该方法可以作为一锅法进行，使得处理更加简单（没有中间体的分离）。

因此，所述培瑞维A酸的制备方法的特征在于，其包括下面的反应（步骤a）：

(a)式(I)或式(I’)的化合物与式(II)的化合物反应，

其中

R₂为取代的苯基、未取代的苯基、-(CH₂)₃-OH、或-(CH₂)₃-CH₃，

R'₂为OC₁-C₄烷基，并且

X为卤素离子，优选为I和Br，

其中R₁为H或C₁-C₄烷基。

从该步骤得到的反应产物为式(III)的化合物

其中R₁为H或C₁-C₄烷基。

NIK333是式(IIIa)的化合物

为了得到式(I)的化合物，可以实施下面的制备方法(步骤b)：

式(IV)的化合物与HX以及式(V)的化合物反应

其中X为卤素原子，优选为I和Br；

其中R₂为取代的苯基、未取代的苯基、-(CH₂)₃-OH、或-(CH₂)₃-CH₃。其反应产物是如上所述的式(I)化合物。

为了得到式(I’)的化合物。可以实施下面的制备方法(步骤b')：

式(IV)的化合物与HX以及式(V’)的化合物反应

其中X为卤素原子，优选为I和Br；

其中R’₂为OC₁-C₄烷基。其反应产物是如上所述的式(I’)化合物。

如上所述，本发明的方法的优点为，该方法为一系列反应步骤中的一部分，其可以作为一锅法进行，并且其中盐（使用的盐以及在各个步骤中形成的盐）的量很低。下面将详细讨论各个反应步骤。

步骤a)

该反应通常在惰性有机溶剂或惰性有机溶剂的混合物中进行。合适的溶剂为例如，醇类，如甲醇、乙醇、正丁醇和异丙醇；CH₃CN；CH₂Cl₂；THF；DMF；乙酸酯（acetic acid ester）；己烷；环己烷和甲苯。

一般，向反应添加碱（或其混合物）。合适的碱为例如BuLi、NaOMe和NaOEt。优选地，反应在大气压下进行。优选地，反应在室温（20°C至25°C）下或在至多60°C的温度下进行。

步骤b)和b')