[发明专利]抗原特异性超声造影剂、其制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及诊断性和/或治疗性的抗原特异性超声造影剂、其制备方法及其在超声诊断成像(通常称为超声诊断成像)、以及在其他类型诊断成像和/或在治疗中的用途。

特别地，现已证实，由于其通过在长时间内仅对患病组织赋予改进的造影图像增强，从而选择性检测并揭示肿瘤组织/肿瘤实体，同时将其与邻近(健康的)组织区分的能力，所述造影剂可用于将适合的药理学物质和或其他生物活性成分，还包括非回声图像造影剂，选择性地携带并释放到患病组织中。

背景技术

超声造影剂(或CM)是能够增强超声影像反差的物质。

迄今为止，在最常用的超声造影剂中，所谓的第二代造影剂基本由包含在适合包膜中的气体微泡组成，所述气体优选为惰性气体(例如六氟化硫、全氟己烷、全氟碳化物、空气、氮气)；优选所述包膜是以所谓的微胶囊/微泡/微球体/微囊泡/微气球的形式存在，其完全或基本上由适宜的稳定性物质，例如磷脂或白蛋白形成。

增强超声信号的成分是气体，其回声系数(echogenicity coefficient)远大于大多数生物固体和液体的回声系数。常用的造影剂由例如包含气体的微胶囊/微泡/微球体/微囊泡/微气球(下文一般简称为微球体)组成，其特征在于特异的共振频率f0(通常以MHz计)，即其中颗粒开始进入压缩和稀疏(rarefaction)的循环相的振动频率。所谓第二代造影剂特别有用的原因在于其共振频率包含在现有超声仪器已常用的超声频率范围内。

在注射进入血流中后，所述造影剂在被超声波束击中时开始共振。因此，它们产生反射的超声波束，显示了由注射物质的性质或由入射的受声波作用(insonating)的超声波束的性质导致的物理特征。

特别是，考虑到微球体的物理特征，如果其膜的厚度和刚性较大，则相比于具有较薄因而弹性较好的膜的颗粒，其产生强度较小(即，用处较小的)声波响应。

另一方面，太薄的膜的缺点是过于脆弱，因而对入射超声波束施加的压力作用抵抗较小。在这种情况下，微球体会在很短时间内(通过声孔作用(sonoporation)或通过空化作用(cavitation))被破坏，以致于不能提供对诊断有用的图像。

如果与超声波束接触的微球体数增多，则可见单个颗粒/微球体的回声系数线性增加。也就是说，所述系数是单个微球体系数与注射进入血流的微球体数乘积获得的总值。

对于入射超声波束，其基本参数是频率和声强(通常以KPa计)。特别是，声强在反射波束范围和颗粒振动类型的表征中至关重要。

确切地说，如果造影剂微球体被声压较低(平均10-20KPa范围内)且频率等于造影剂(CM)共振频率的超声波束击中，则其仅发生线型的形状改变。在这种情况下，所得压缩相平均起来与稀疏相相等，且反射超声信号向各方向传播(这就是所谓的散射现象)。相反，如果入射波束(仍保持与共振波束相等的频率)具有较高值的声压(例如，40KPa-50KPa范围内)，则所得稀疏相大于压缩相。这种作用使微球体能够产生富集在为共振频率数倍(即，2f0、3f0、4f0等)的系列谐波频率的反射超声波束。此外，更大的声强例如高达约1MPa的声强导致产生次谐波频率(f0/2、f0/5等)。通常，大于1MPa的强度导致微球体破裂，该效应用于使用第一代CM的超声成像技术中。

反射超声波束的强度(以Pa或dB计)与入射超声波束的强度和造影剂的回声系数成正比，而与构成造影剂的微球体半径成反比。

上述谐波频率由多倍或次倍量(sub-multiples)的受声波作用的超声波束基频形成。该谐波的产生基本上由微球体形状上发生的弹性改变引起的。如上所示，所述改变通过由超声波束施加的声压质量引起的微球体本身的压缩和稀疏相产生。

一般而言，优选的谐波频率为二次谐波频率，因为其易于显示在超声仪器上。这是由于二次谐波频率是与基频最接近的频率，因此可更适当地识别。

在接受相(receipt phase)期间得到恰当设置时，超声探头能够检测/读取此频率。此外，取决于所用的超声检测方法(借助适当的软件)，可以利用广泛的不同技术方案，分析来自不同结构的反射信号。例如，可以减去来自静态组织(static tissue)的谐波，表征仅来自于血管设备的信号，调节信号相或其幅度或二者。在所有情况下，最终目的都是相对于没有浸渍造影剂的解剖结构，以显著的造影增强度，单独选择性地识别并区分出浸渍了造影剂的解剖结构。

从技术观点出发，当CM注射进入血流，且超声探头放置于要分析的特定身体组织区域上时，可以按照以下三相进行微球体移动：