[发明专利]用于检测或测量TOR激酶活性抑制的生物标记物试验

说明书

本申请要求2010年7月30日提交的美国临时申请第61/369,455号的权益，该临时申请的全部内容通过引用结合到本文中。

1.发明领域

本文提供的是用于检测和/或测量对象的TOR激酶活性的抑制的方法和与其相关的应用。

2.发明背景

异常的蛋白质磷酸化同疾病的原因或结果之间的关系已经知道了20多年。因此，蛋白激酶已成为非常重要的一组药物靶。参见Cohen,Nature Reviews Drug Discovery,1:309-315(2002)。各种不同的蛋白激酶抑制剂已在临床上用于治疗多种多样的疾病，例如癌症和慢性炎症性疾病，包括糖尿病和中风。参见Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001-5010(2001),Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease:The Promise and the Problems(用于治疗疾病的蛋白激酶抑制剂：前景与问题),Handbook of Experimental Pharmacology,Springer Berlin Heidelberg,167(2005)。

蛋白激酶是酶的一个又大又多样的家族，其催化蛋白质磷酸化并在细胞信号传导中起关键性作用。蛋白激酶可发挥正调节或负调节作用，这取决于它们的靶蛋白。蛋白激酶参与调节细胞功能的特殊信号传导途径，所述细胞功能例如但不限于代谢、细胞周期进程、细胞粘附、血管功能、细胞凋亡和血管生成。细胞信号传导的功能失调与许多疾病有关，其中最具特征性的是包括癌症和糖尿病在内的疾病。通过细胞因子调节信号转导以及信号分子与原癌基因和肿瘤抑制基因的相关性已经有充分记载。同样，已证明了糖尿病及相关病症与蛋白激酶的去调节水平之间的联系。参见例如Sridhar等,Pharmaceutical Research,17(11):1345-1353(2000)。病毒感染和与其有关的病症也与蛋白激酶的调节有关。Park等,Cell 101(7):777-787(2000)。

蛋白激酶可基于它们所靶向的氨基酸种类(identity)(丝氨酸/苏氨酸、酪氨酸、赖氨酸和组氨酸)分成若干大组。例如，酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶(RTKs)(例如生长因子)和非受体酪氨酸激酶(例如src激酶家族)。也存在同时靶向酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸的双特异性蛋白激酶，例如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)和促分裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)。

因为蛋白激酶调节几乎每一个细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，所以对于各种疾病状态的治疗性干预来说，它们是极具吸引力的靶标。例如，细胞周期调控和血管生成(其中蛋白激酶起至关重要的作用)都是与多种病症相关的细胞过程，所述病症例如但不限于癌症、炎症性疾病、异常血管生成及与其有关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖和疼痛。

对于癌症的治疗，蛋白激酶已成为极具吸引力的靶标。Fabbro等,Pharmacology&Therapeutics93:79-98(2002)。已有人提出，蛋白激酶引起人类恶性肿瘤的发生可在以下四种情况下出现：(1)基因组重排(例如在慢性髓细胞性白血病中的BCR-ABL)；(2)导致连续有活性的激酶活性的突变，例如急性髓细胞性白血病和胃肠肿瘤；(3)激酶活性因癌基因的活化或肿瘤抑制功能的丧失而去调节，例如在具有致癌性RAS的癌症中；(4)激酶活性因过表达而去调节，如在EGFR的情况下；和(5)可影响肿瘤表型的发生和维持的生长因子的异位表达。Fabbro等,Pharmacology&Therapeutics93:79-98(2002)。

对蛋白激酶途径的错综程度和在各种蛋白激酶和激酶途径中和在两者之间的关系和相互作用的复杂性的阐明突出了开发能够作为对多种激酶或多种激酶途径具有有益活性的蛋白激酶调制剂(modulator)、调节剂(regulator)或抑制剂(inhibitor)起作用的药物的重要性。因此，对于新的激酶调制剂仍有需求。